Ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer

Opdagelse og udvikling af ikke-nukleosid-revers- transkriptaseinhibitorer (engl. N på N ucleoside R everse T ranscriptase I- inhibitor , NNRTI) er lægemidler fra gruppen af antivirale midler . Den første aktive ingrediens blev udviklet i 1990. Disse er aktive ingredienser, der hæmmer viralt enzym revers transkriptase og således hæmmer reproduktionen af retrovira .

effekt

I modsætning til nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer binder NNRTI'erne ikke-konkurrencedygtigt til den omvendte transkriptase af HIV-I nær substratbindingsstedet for nukleosider . Dette blokerer det katalytisk aktive bindingssted. Færre nukleosider kan nu binde, og polymeriseringen nedsættes betydeligt.

Bivirkninger

Bivirkningerne af NNRTI'er varierer meget afhængigt af den aktive ingrediens. Bemærk de tilsvarende oplysninger i artiklerne om de forskellige stoffer.

anvendelsesområder

De bruges til at hæmme revers transkription i retrovira . Indtil videre findes der aktive stoffer mod hiv .

HIV-terapi

De tre aktuelt tilgængelige stoffer nevirapin , efavirenz og delavirdine blev udviklet til markedsberedskab mellem 1996 og 1998 . Selvom undersøgelser tidligt viste, at NNRTI'er kunne være en vigtig byggesten i en effektiv kombinationsbehandling , var den offentlige reaktion meget mindre udtalt end da HIV-proteasehæmmere blev introduceret .

En af grundene til dette var, at det hurtigt blev klart, at monoterapi med NNRTI'er var ineffektiv. Et andet afgørende svagt punkt er den hurtige og hyppige udvikling af resistens i utilstrækkeligt kontrollerede terapiregimer. En mutation i position 103 (K103N) af det hydrofobe bindingssted for revers transkriptase er tilstrækkelig til at generere resistens over for alle NNRTI'er. Resistensraten efter en enkelt perinatal nevirapin monoprofylakse var mellem 14 og 65%. Pauser i terapi udgør en særlig udfordring og skal planlægges nøjagtigt og afvejes under NNRTI-kombinationsbehandling. Ofte transmitteres også NNRTI-modstand. Denne klasse af stoffer er ikke en effektiv behandlingsmulighed for de fleste inficerede.

På trods af enorme resistensproblemer viser mange undersøgelser, at NNRTI'er er meget effektive i kombination med nukleosidanaloger. I deres virkning synes NNRTI'er endda at være bedre end proteasehæmmere under visse betingelser.

Det håndterbare antal doser og den overordnede gode tolerabilitet har bidraget til, at NNRTI'er er blevet en vigtig del af HAART .

Nevirapin og efavirenz metaboliseres af cytochrom P450- systemet. Nevirapin fungerer som en inducer, efavirenz også som en hæmmer af cytochrom P450 isoenzymer. Interaktioner med saquinavir eller lopinavir kræver ofte dosisjustering. Til dato er der ikke påvist nogen signifikante forskelle i effektivitet mellem nevirapin og efavirenz. Undersøgelser, der bekræfter en fordel for efavirenz, er næppe meningsfulde på grund af patienternes dårlige homogenitet. Den eneste signifikante forskel er en fordel ved efavirenz-armen i forhold til den dobbelte NNRTI-arm. Hovedårsagen til dette er den øgede toksicitet i sidstnævnte. Leverbivirkninger er mere almindelige med nevirapin. Lipidlidelser var mere almindelige med efavirenz. Delavirdine bruges sjældent i dag af forskellige årsager (bivirkninger, toksicitet, ...).

Switch-undersøgelser som NEFA viser, at NNRTI-valget primært skal baseres på bivirkningsprofilen og patientspecifikke faktorer. Etravirin og delavirdine er anden generation af NNRTI'er. De har været tilgængelige for første gang siden 2007. Begge er også effektive mod NNRTI-resistente stammer.

Aktive ingredienser

Godkendte stoffer

Aktive ingredienser er ikke videreudviklet

  • Atevirdine, Upjohn fokuserede på Delavirdine
  • DPC 083 (BMS-561390), maj 2003, dårlige PK / sikkerhedsdata
  • DPC 961, selvmordstanker hos forsøgspersonerne, DPC 963
  • Emivirin (MKC-442, Coactinon) - ganske veludviklet fra Trekant til 2002, men så for svag
  • GW420867X, GSK, klassisk analog præparat
  • GW8248, GSK, for dårlig biotilgængelighed
  • HBY-097, Hoechst-Bayer, ugunstige bivirkninger
  • Loviride, Janssen Pharmaceuticals, for svag i (på det tidspunkt relativt avancerede) kliniske studier (CAESAR-undersøgelse)
  • MIV-150, Medivir / Chiron, biotilgængelighed for dårlig, udvikles stadig som et mikrobicid
  • PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz for ens
  • TMC 120 (dapivirin), Tibotec, dårligt tilgængelig oralt
  • Capravirine (AG1549) for svag. Pfizer returnerede rettighederne til Shionogi i juli 2005 , fremtiden usikker

svulme

  1. ↑ a b Christian Hoffmann: Ikke-nukleosidiske revers transkriptaseinhibitorer (NNRTI'er) ( Memento fra 18. februar 2006 i internetarkivet )
  2. ↑ Robbins et al. Sammenligning af sekventielle tre-lægemiddelregimer som indledende behandling for HIV-1-infektion N Engl J Med . 2003 11. december; 349 (24): 2293-303. PMID 14668455
  3. ↑ En roman mønster af lipoaccumulation i HIV-smittede mænd. JAMA . 2006, 16. august; 296 (7): 766-8. Intet abstrakt tilgængeligt, PMID 16905782 .
  4. ↑ 4-benzyl- og 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2 (1H) -oner, en ny familie af potente anti-HIV-midler: optimering og in vitro-evaluering mod klinisk vigtige HIV-mutantstammer. J Med Chem.2004 21. oktober; 47 (22): 5501-14. PMID 15481987 .
  5. ^ Passende anvendelse af nevirapin til langtidsbehandling. J Inficér Dis . 2005 1. august; 192 (3): 545-6; forfatterens svar 546. Intet abstrakt tilgængeligt. PMID 15995971 .
  6. ↑ Substitution af nevirapin, efavirenz eller abacavir for proteasehæmmere hos patienter med human immundefektvirusinfektion. N Engl J Med. 2003 11. september; 349 (11): 1036-46. PMID 12968087 .

litteratur

  • De Lazzari E, Leon A, Arnaiz J, et al. Risiko for hepatotoksicitet hos virologisk undertrykkede HIV-patienter, der skifter til nevirapin i henhold til køn og CD4-antal. Abstrakt H1064, 46. ICAAC 2006, San Francisco.
  • Fisac ​​C, Fumero E, Crespo M, et al. Metaboliske fordele 24 måneder efter udskiftning af en proteasehæmmer med abacavir, efavirenz eller nevirapin . I: AIDS , 2005, 19: 917-25. PMID 15905672
  • Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW, et al. Farmakogenetik af nevirapin-associeret hepatotoksicitet: et samarbejde med AIDS Clinical Trials Group . I: Clin Infect Dis . 2006, 43: 783-6. PMID 16912957
  • Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. Fremkomsten af ​​lægemiddelresistent HIV-1 efter intrapartum administration af enkeltdosis nevirapin er væsentligt undervurderet . I: J Infect Dis . 2005, 192: 16-23. PMID 15942889
  • Kappelhoff BS, van Leth F, Robinson PA, et al. Er bivirkninger af nevirapin og efavirenz relateret til plasmakoncentrationer ? I: Antivir Ther . 2005, 10: 489-98. PMID 16038474
  • MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. En sammenligning af tre meget aktive antiretrovirale behandlingsstrategier bestående af ikke-nukleosid-revers transkriptasehæmmere, proteasehæmmere eller begge i nærværelse af nukleosid-revers transkriptasehæmmere som indledende terapi (CPCRA 058 FIRST-undersøgelse): et langtids randomiseret forsøg . I: Lancet , 2006, 368: 2125-35. PMID 17174704
  • Martin AM, Nolan D, James I, et al. Prædisposition for nevirapinoverfølsomhed associeret med HLA-DRB1 * 0101 og ophævet ved lave CD4-T-celletal . I: AIDS , 2005, 19: 97-9. PMID 15627041
  • Mocroft A, Lacombe K, Rockstroh J, et al. Risiko for seponering af nevirapin på grund af toksicitet hos antiretroviral-naive og erfarne patienter med højt og lavt CD4-tal. Abstrakt THAB0104, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Muro E, Droste JA, Hofstede HT, et al. Nevirapin-plasmakoncentrationer kan stadig påvises efter mere end 2 uger hos de fleste kvinder, der får enkeltdosis nevirapin: implikationer for interventionsstudier . I: J AIDS , 2005; 39: 419-421. PMID 16010163
  • Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo G, et al. Et prospektivt, randomiseret fase III-forsøg med NRTI-, PI- og NNRTI-sparende regimer til indledende behandling af HIV-1-infektion: ACTG 5142. Abstrakt THLB0204, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA, et al. Lægemiddeltransportør og metaboliserende enzymgenvarianter og nonnukleosid revers-transkriptasehæmmer hepatotoksicitet . I: Clin Infect Dis . 2006, 43: 779-82. PMID 16912956
  • Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Alvorlig levertoksicitet forbundet med anvendelse af nevirapin hos HIV-inficerede personer . I: J Infect Dis . 2005; 191: 825-9. PMID 15717255
  • Sheran M. NNRTI'erne efavirenz og nevirapin til behandling af HIV . I: HIV Clin Trials , 2005, 6: 158-68. PMID 16192249
  • Storfer S, Leith J, Piliero P, Hall D. Analyse af leverhændelser inden for 2NN-undersøgelsen: kontrol for etnicitet og CD4 + -tælling ved indledning af nevirapinbehandling. Abstrakt PE9.6 / 2. 10. EACS 2005. Dublin.
  • Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Udbredelsen af resistente HIV-1-varianter i ubehandlede individer i Europa: implikationer for klinisk ledelse . I: J Infect Dis . 2005 192: 958-66. PMID 16107947
  • Wolf E, Koegl C, Theobald T, et al. Nevirapin-associeret hepatotoksicitet: ingen øget risiko for kvinder eller højt CD4-antal i en enkelt-center HIV-kohorte. Abstrakt H1063, 46. ICAAC 2006, San Francisco.

Se også