Efavirenz

Strukturformel
Strukturformel for efavirenz
Generel
Ikke-proprietært navn Efavirenz
andre navne

(4 S ) -6-Chlor-4- (2-cyclopropylethynyl) -4- (trifluormethyl) -2 H -3,1-benzoxazin-2-on

Molekylær formel C 14 H 9 ClF 3 NO 2
Eksterne identifikatorer / databaser
CAS -nummer 154598-52-4
EF -nummer 620-492-6
ECHA InfoCard 100.149.346
PubChem 64139
DrugBank DB00625
Wikidata Q422645
Lægemiddelinformation
ATC -kode
Narkotika klasse

Antivirale midler , ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere

Handlingsmekanisme

ikke-konkurrencedygtig hæmning af revers transkriptase

ejendomme
Molar masse 315,67 g · mol -1
Fysisk tilstand

fast

Smeltepunkt

139-141 ° C
Sikkerhedsinstruktioner
Bemærk venligst undtagelsen fra mærkningskravet for medicin, medicinsk udstyr, kosmetik, mad og foder
GHS faremærkning
09 - Miljøfarligt 08 - Sundhedsfarligt 07 - Forsigtig

fare

H- og P -sætninger H: 302-319-360-372-410
P: ?
Så vidt muligt og sædvanligt anvendes SI -enheder . Medmindre andet er angivet, gælder de givne data for standardbetingelser .

Efavirenz (EFV, handelsnavne Sustiva , Stocrin ; producent: Bristol-Myers Squibb ) er et lægemiddel, der bruges til behandling af HIV-1-inficerede patienter som en del af en kombinationsantiretroviral behandling .

Efavirenz tilhører en gruppe af ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er).

Udvikling og marketing

Efavirenz blev godkendt til USA af American Food and Drug Administration i september 1998 som Sustiva og i EU i maj 1999 ( Sustiva , Stocrin ). Bristol-Myers Squibb har markedsført præparatet i Tyskland siden 1999. Efavirenz er det andet medlem af NNRTI -gruppen og skal kun tages en gang dagligt. Den fås som en filmovertrukket tablet eller kapsel, og den orale opløsning blev afbrudt i slutningen af ​​oktober 2015.

I 2007 blev den faste kombination med emtricitabin og tenofovir ( Atripla , fælles udvikling af Bristol-Myers Squibb og Gilead Sciences ) godkendt i EU til kombinationsantiretroviral terapi (cART) med en enkelt tablet om dagen.

kemi

Efavirenz er chiralt , enantiomeren ( 4R ) -6-chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro- 2H -3,1-benzoxazin-2-on anvendes ikke farmaceutisk.

Flertrinssyntesen af ​​efavirenz, herunder opløsning af et mellemprodukt, er beskrevet i litteraturen. Den enantioselektive syntese muliggør en af ​​Jiang et al. beskrevet procedure.

Handlingsmåde

Efavirenz tilhører klassen af ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere . Den aktive ingrediens binder ikke-konkurrencedygtigt til revers transkriptase af HIV-I , nær substratbindingsstedet for nukleosider . Dette blokerer det katalytisk aktive bindingssted. Kun få nukleosider kan binde, og polymerisationen sænkes betydeligt.

Klinisk information

Farmakokinetik

Den maksimale plasmakoncentration nås efter ca. 5 timer. Fødeindtag har normalt ingen effekt på absorptionen . Undtagelsen er meget fedtfattige måltider, som øger absorptionen i gennemsnit med 50%. Den binding til plasmaprotein er> 99%. CSF -koncentrationen er cirka tre gange så høj som den frie efavirenz -koncentration i plasmaet. Den Halveringstiden er mellem 40 og 55 timer. 14–34% udskilles i urinen i form af metabolitter og 16–61% i afføringen som uændret stof.

Kontraindikationer

Under graviditet eller hvis patienten ønsker at få børn, må efavirenz ikke bruges til behandling, fordi det er teratogent .

Patienter med alvorlig leverskade ( Child-Pugh Score “C”) bør heller ikke behandles med efavirenz. Samtidig brug med en række lægemidler, som kan resultere i alvorlige til livstruende bivirkninger på grund af konkurrence i metabolismen af CYP3A4 , er også kontraindiceret.

Bivirkninger

Efavirenz kan forårsage symptomer på CNS såsom døsighed, hovedpine, dårlig koncentration, søvnbesvær eller usædvanlige drømme, især i de første par dages behandling. I de fleste tilfælde er CNS -symptomerne kun milde eller moderate og forsvinder efter to til fire uger uden at afbryde behandlingen eller reducere dosis. Behandling med efavirenz kan øge risikoen for selvmord for patienten.

Efavirenz kan producere falske positive testresultater i urinprøver, der bruges til at screene for cannabinoider .

Handelsnavne

Monopreparater

Stocrin (A, CH), Sustiva (D, A), forskellige generika

Kombinationspræparater

Weblinks

Individuelle beviser

  1. ^ Den Merck Index . En encyklopædi over kemikalier, lægemidler og biologiske stoffer . 14. udgave, 2006, s. 698, ISBN 978-0-911910-00-1 .
  2. ↑ Skabelon: CL Inventar / ikke harmoniseret Der er endnu ikke en harmoniseret klassificering for dette stof . En etiket på 153.789 i klassificeringer og mærkninger af det Europæiske Kemikalieagentur (ECHA), som blev åbnet den 16. januar 2020 er gengivet fra en selvklassificering af distributøren .
  3. ↑ a b Efavirenz: HIV -patienter drager fordel af indtagelse en gang dagligt. 22. november 1998, adgang til 8. august 2020 .
  4. ↑ Meddelelse om ophør med salg af SUSTIVA 30 mg / ml oral opløsning i slutningen af ​​oktober 2015 , producentmeddelelse dateret 30. april 2015 ( PDF ).
  5. ↑ B. Sauer: Lettere HIV -terapi . I: Farmaceutisk avis . tape 12 , 2008 ( pharmische-zeitung.de ).
  6. ^ Eksterne identifikatorer eller databaselinks til (4R) -6-chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on : CAS-nummer:154801-74-8 , PubChem : 477099 , ChemSpider : 418787 , Wikidata : Q27275423 .
  7. ↑ Lilian A. Radesca, Young S. Lo, James R. Moore og Michael E. Pierce: Syntese af HIV-1 revers transkriptaseinhibitor DMP 266 , Synthetic Communications 27 (1997) 4373-4384. doi: 10.1080 / 00397919708005064
  8. ↑ B. Jiang, YG Si: Highly Enantioselective Construction of a Chiral Tertiary Carbon Center by Alkynylation of a Cyclic N-Acyl Ketimine: An Efficient Preparation of HIV Therapeutics , Angewandte Chemie 43 , 2003, 216-218. doi: 10.1002 / anie.200352301
  9. ^ Katie R. Mollan et al.: Sammenhæng mellem efavirenz som indledende terapi for HIV-1-infektion og øget risiko for selvmordstanker eller forsøg på eller fuldført selvmord . I: Annals of Internal Medicine . tape 161 , 2. januar 2014, doi : 10.7326 / M14-0293 (engelsk).
  10. ↑ Rote Liste Service GmbH (red.): Rote Liste 2017-lægemiddelmappe for Tyskland (herunder EU-godkendelser og visse medicinske anordninger) , Rote Liste Service GmbH, Frankfurt / Main, 2017, udgave 57, ISBN 978-3-946057-10 -9 , s. 179.

litteratur

  • Cozzi-Lepri, A. et al. (2002): Virologisk og immunologisk respons på regimer, der indeholder nevirapin eller efavirenz i kombination med 2 nukleosidanaloger i (I.Co.NA) undersøgelsen. J Infect Dis 185 (8); 1062-9; PMID 11930316 .
  • Fisac, C. et al. (2005): Metaboliske fordele 24 måneder efter udskiftning af en proteasehæmmer med abacavir, efavirenz eller nevirapin. AIDS . 19 (9); 917-25; PMID 15905672 .
  • Fumaz, CR. et al. (2002): Livskvalitet, følelsesmæssig status og adhærens hos HIV-1-inficerede patienter behandlet med efavirenz versus PI-holdige regimer. J Erhverve Immune Defic Syndr. 29 (3); 244-53; PMID 11873073 .
  • Gallego, L. et al. (2004): Analyse af søvnabnormiteter hos HIV-inficerede patienter behandlet med efavirenz. Clin Infect Dis . 38 (3); 430-2; PMID 14727217 .
  • Haas, DW. et al. (2004): Farmakogenetik for efavirenz og bivirkninger i centralnervesystemet: en voksen AIDS Clinical Trials Group -undersøgelse. AIDS. 18 (18); 2391-2400. PMID 15622315 .
  • Lochet, P. et al. (2003): Langsigtet vurdering af neuropsykiatriske bivirkninger forbundet med efavirenz. HIV -medicin 4 (1); 62-6. PMID 12534961 ; doi: 10.1046 / j.1468-1293.2003.00136 (gratis fuldtekstadgang, engelsk).
  • Martinez, E. et al. (2003): Substitution af nevirapin, efavirenz eller abacavir til proteasehæmmere hos patienter med HIV -infektion. N Engl J Med . 349 (11); 1036-46; PMID 12968087 ; PDF (gratis fuldtekstadgang).
  • Marzolini, C. et al. (2001): Efavirenz plasmaniveauer kan forudsige behandlingssvigt og centralnervesystemets bivirkninger hos HIV-1-inficerede patienter. AIDS. 15 (1); 71-5; PMID 11192870 .
  • Sheran, M. NNRTI'erne efavirenz og nevirapin til behandling af HIV. HIV -kliniske forsøg . 6 (3); 158-68; PMID 16192249 .
  • Squires, K. et al. (2004): Sammenligning af atazanavir én gang dagligt med efavirenz, hver i kombination med fast dosis zidovudin og lamivudin, som indledende behandling til patienter inficeret med HIV. J Erhverve Immune Defic Syndr. 36 (5); 1011-1019; PMID 15247553 .
  • Staszewski, S. et al. (1999): Efavirenz plus zidovudin og lamivudin, efavirenz plus indinavir og indinavir plus zidovudin og lamivudin til behandling af HIV-1-infektion hos voksne. N Engl J Med. 341 (25); 1865-73; PMID 10601505 ; PDF (gratis fuldtekstadgang).
  • Sulkowski, MS. et al. (2002): Hepatotoksicitet forbundet med nevirapin eller efavirenz-holdig antiretroviral terapi: rolle af hepatitis C og B-infektioner. Hepatologi 35 (1); 182-9; PMID 11786975 ; doi: 10.1053 / jhep.2002.30319 (gratis fuldtekstadgang, engelsk).
  • Sütterlin, S., Vögele, C., & Gauggel, S. (2010). Neuropsykiatriske komplikationer af Efavirenz -terapi: forslag til et nyt forskningsparadigme. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 22 (4), 361-369. PMID 21037119 .
  • Torre, D. et al. (2001): Nevirapin eller efavirenz kombineret med to nukleosid revers transkriptasehæmmere sammenlignet med HAART: en metaanalyse af randomiserede kliniske forsøg. HIV -kliniske forsøg. 2 (2); 113-21; PMID 11590519 .
  • van Leth, F. et al. (2004): Sammenligning af førstelinjes antiretroviral terapi med behandlinger inklusive nevirapin, efavirenz eller begge lægemidler plus stavudin og lamivudin: et randomiseret, åbent forsøg, 2NN-undersøgelsen. Lancet 363 (9417); 1253-63; PMID 15094269 .
  • Winston, A. et al. (2004): Doseskalering eller øjeblikkelig fuld dosis ved skift fra efavirenz til nevirapinbaseret meget aktiv antiretroviral terapi hos HIV-1-inficerede personer? AIDS 18 (3); 572-4; PMID 15090815 .