Surrogatmarkør

I kliniske studier er en surrogatmarkør (synonymt: surrogatparameter; fra latinsk surrogatum 'erstatning' og engelsk markør 'indikator' ) en målt værdi, hvis indflydelse på effekten af ​​en intervention , f.eks. B. en terapi på et overordnet medicinsk fænomen , f.eks. B. forekomsten af ​​en sygdom eller et symptom, der skal indikere. Minimumskravet til en surrogatmarkør er, at der allerede er en statistisk signifikant sammenhæng mellem det og fænomenet . Dette krav er imidlertid ikke tilstrækkeligt. Surrogatmarkøren er normalt lettere og hurtigere at bestemme end selve fænomenet og foretrækkes derfor ofte af økonomiske årsager. Det kan også ske, at fænomenet af interesse slet ikke kan måles, men kun kan registreres ved hjælp af surrogatmarkører (se eksempler). Både fænomenet og surrogatmarkøren kan defineres som såkaldte endepunkter for undersøgelsen, dvs. som målværdier, på baggrund af hvilke undersøgelsesresultatet fortolkes og vurderes. At gøre biologiske (og andre) fænomener målbare kaldes operationalisering .

Den strenge definition af en surrogatmarkør er Prentice (1989). (I denne sammenhæng taler man om Prentice-kriterierne .) Definitionen fungerer med begrebet betinget stokastisk uafhængighed . Ifølge hende er en intervention, der formodes at påvirke slutpunktet af interesse, betinget uafhængig af dette slutpunkt givet surrogatmarkøren. Med andre ord giver den terapi, som en patient har modtaget, ingen information ud over surrogatmarkøren for en patients prognose. Målt mod dette kriterium er de valgte slutpunkter i eksemplerne på antiarytmika og fluorider ikke reelle surrogatmarkører.

Det skal bemærkes, at effekten af ​​en terapi på en surrogatmarkør kun kan overføres til det medicinske fænomen, der faktisk er af interesse i meget begrænset omfang, fordi for det første et statistisk forhold ikke nødvendigvis viser årsagssammenhæng , og for det andet forekomsten af sygdomme afhænger næsten aldrig af kun en kun patologisk ændrede parametre. Seriøse studiepræsentationer påpeger, tvivlsomme distraherer fra det.

Da en medicin i sidste ende kun er bedre end en anden, inden den forebygger eller helbreder sygdomme og lindrer symptomer, og ikke hvis den kun påvirker laboratorieværdier, definerer et godt undersøgelsesdesign så mange tydeligt identificerbare medicinske hændelser som slutpunkter (f.eks. ) og så få surrogatmarkører som muligt.

Eksempler

Den frygt, en person føler i en situation, kan ikke måles direkte. I stedet for, z. B. registreres stigningen i puls forbundet med en frygtelig situation.

Bevis for effektiviteten af ​​tromboseterapi ved akut dyb venetrombose bestemmes af en forbedring af de radiologiske fund af trombestørrelsen (markørscore).

Måling af blodlipidniveauer i en klinisk undersøgelse af lipidsænkende lægemidler i stedet for overlevelsesrate: Det reelle mål med lipidsænkende lægemidler er at forlænge levetiden, ikke kun at reducere lipidniveauerne.

Surrogatmarkører anvendes også i de kliniske forsøg med effektiviteten af HPV-vacciner . Livmoderhalskræft forstadier forbundet med HPV type 16 og 18 - cervikale intra epithelial neoplasia (CIN) og cervikal adenokarcinom in situ (AIS) - anvendes som primære endepunkter i stedet for livmoderhalskræft selv.

Problemer

Ofte er der kun et statistisk forhold mellem markør og sygdomsaktivitet uden et forhold mellem markør og klinisk slutpunkt, der faktisk er af interesse, f.eks. B. overlevelsesraten. I dette tilfælde taler man om en sammenhæng .

Eksempler på falske surrogatmarkører

Klasse 1c antiarytmika og for tidlige ventrikulære sammentrækninger

Hvis der opstår for tidlige ventrikulære sammentrækninger (en type hjertearytmi ) efter et hjerteanfald , øges risikoen for pludselig hjertedød. Klasse 1c antiarytmika (lægemidler, der interfererer med hjerterytmen) er i stand til effektivt at undertrykke denne arytmi. Klasse 1c antiarytmika er derfor godkendt til behandling af ventrikulære arytmier efter myokardieinfarkt. En senere placebokontrolleret undersøgelse ( CAST-undersøgelse ) viste derefter, at antiarytmika i klasse 1 øgede hyppigheden af ​​pludselig hjertedød på trods af effektiv inhibering af hjertearytmier.

Fluor og øget knogletæthed

Med reduceret knogletæthed øges risikoen for knoglebrud. Natriumfluorid øger knogletætheden, men sandsynligheden for brud øges. I modsætning hertil er bisphosphonatklassen af stoffer i stand til både at øge knogletætheden og reducere hyppigheden af ​​knoglebrud.

Postmenopausal hormonbehandling

Efter overgangsalderen er der en stigning i slagtilfælde og hjerteanfald hos kvinder. Dette er tilskrevet faldende hormonniveauer. Administration af hormoner efter overgangsalderen fører til en forbedring af blodlipider hos kvinder. Østrogen og progesteron blev derfor administreret i årtier, indtil store randomiserede, kontrollerede undersøgelser viste, at koronar hjertesygdom, slagtilfælde, lungeemboli og brystkræft var signifikant mere almindelige med hormonbehandling.

Homocystein og kardiovaskulær risiko

Forhøjede homocystein niveauer er forbundet med en signifikant øget risiko for hjerteanfald og slagtilfælde, især hos patienter med kronisk nyresygdom . Administration af vitamin B- kombinationspræparater kan effektivt reducere øgede homocystein-niveauer. Dette reducerer dog ikke risikoen for hjerte-kar-sygdomme.

LDL-kolesterol, simvastatin, ezetimibe og intima-media tykkelse af den ydre halspulsår

Behandling med statiner fører til en reduktion i LDL-kolesterol og et signifikant fald i kardiovaskulære endepunkter såsom død fra myokardieinfarkt. Kombinationen af ​​kolesterol-syntesehæmmeren simvastatin med kolesterolabsorptionshæmmeren ezetimibe fører til en signifikant bedre reduktion i LDL-kolesterol, men ikke til et større fald i tykkelsen af ​​intima-medierne i den ydre halspulsår og halspulsåren communis , som er forbundet med en reduktion i kardiovaskulær risiko.

HDL og kardiovaskulær risiko

Et reduceret niveau af high density lipoprotein (HDL) er også forbundet med en øget kardiovaskulær risiko. Beskyttelse mod hjerteanfald og slagtilfælde tilskrives et øget HDL-niveau. Lægemidlet torcetrapib forårsager en signifikant stigning i HDL-niveauer; dog øges kardiovaskulære komplikationer og dødelighed med torcetrapib .

Konklusion

I nogle tilfælde er brugen af ​​surrogatmarkører nyttig eller endda uundgåelig. Resultater, der er resultatet af deres anvendelse, skal dog altid ses med den nødvendige skepsis, da indirekte måling kan føre til en ubemærket forfalskning af resultatet.

Se også

litteratur

Individuelle beviser

  1. ↑ RL Prentice: Surrogatendepunkter i kliniske forsøg: definition og operationelle kriterier. I: Statistik inden for medicin. 8 (4), apr. 1989, s. 431-440.
  2. ↑ John O'Quigley, Philippe Flandre: Kvantificering af Prentice-kriterierne for surrogatendepunkter . I: Biometri . bånd 62 , nr. 1 , marts 2006, s. 297-300 , doi : 10.1111 / j.1541-0420.2006.00538.x ( wiley.com [adgang til 15. maj 2019]).
  3. ^ B. Manns et al.: Surrogatmarkører i kliniske studier: Problemer løst eller oprettet? I: American Journal of Kidney Diseases . Ingen. 48 , 2006, s. 159-166 ( fuldtekst ).
  4. ^ Efterforskere af hjertearytmiundertrykkelsesforsøg (CAST). Foreløbig rapport (Effekt af encainid og flecainid på dødelighed i et randomiseret forsøg med arytmiundertrykkelse efter hjerteinfarkt). I: N Engl J Med . 321, 1989, s. 406-412. content.nejm.org
  5. ↑ BL Riggs, SF Hodgson, WM O'Fallon et al.: Effekt af fluorbehandling på frakturhastigheden hos postmenopausale kvinder med osteoporose. I: N Engl J Med. 322, 1990, s. 802-809. content.nejm.org
  6. Hulle S. Hulley, D. Grady, T. Bush og a.: Heart and Estrogen / progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomiseret forsøg med østrogen plus progestin til sekundær forebyggelse af koronar hjertesygdom hos postmenopausale kvinder. I: JAMA . 280, 1998, s. 605-613. jama.ama-assn.org
  7. ^ JE Rossouw, GL Anderson, RL Prentice et al.: Risici og fordele ved østrogen plus progestin hos raske postmenopausale kvinder (Hovedresultater fra Women's Health Initiative randomiseret kontrolleret forsøg). I: JAMA. 288, 2002, s. 321-333 jama.ama-assn.org
  8. ↑ KH Bonaa u a.:: Homocystein-sænkning og kardiovaskulære hændelser efter akut myokardieinfarkt . I: N Engl J Med . Ingen. 354 , 2006, s. 1578-1588 ( abstrakt ).
  9. ↑ J. Kastelein et al.: Sammenligning af ezetimibe plus simvastatin versus simvastatin monoterapi ved progression af aterosklerose i familiær hyperkolesterolæmi. Design og begrundelse for Ezetimibe og Simvastatin i hypercholesterolæmi forbedrer forsøget med åreforkalkning (ENHANCE) . I: American Heart Journal . Ingen. 149 , 2005, s. 234-239 , PMID 15846260 .
  10. ↑ John JP Kastelein et al:. Simvastatin med eller uden Ezetimibe i familiær hyperkolesterolæmi . I: N Engl J Med . Ingen. 358 , 2008, s. 1431-1443 ( artikel ).
  11. ^ B. Greg Brown, Allen J. Taylor: Mindsker FORSTÆRKNINGEN tilliden til at sænke LDL eller i Ezetimibe? I: N Engl J Med . Ingen. 358 , 2008, s. 1504-1507 ( artikel ).
  12. ↑ Jeffrey M. Drazen et al.: Kolesterolsænkning og Ezetimibe . I: N Engl J Med . Ingen. 358 , 2008, s. 1507-1508 ( artikel ).
  13. ^ Barter et al.: Effekter af Torcetrapib hos patienter med høj risiko for koronarhændelser . I: N Engl J Med . Ingen. 357 , 2007, s. 2109-2122 ( artikel ).