Betablokkere

Beta -blokkere eller bedre beta-receptorblokkere blokkere , også beta-receptorblokkere , P-blokkere eller beta-adrenoceptorantagonister , er et antal ensartet virkende lægemidler , der kombinerer med p-adrenoceptorer i kroppen , blokere dem og dermed virkningen af " stresshormon " adrenalin og hæmmer neurotransmitteren noradrenalin (konkurrencedygtigt) . De vigtigste virkninger af betablokkere er sænkning af hvilepuls og (arterielt) blodtryk, hvorfor de bruges til medicinsk behandling af mange sygdomme, især forhøjet blodtryk og koronar hjertesygdom samt hjerte utilstrækkelighed og takykardial arytmi.

På grund af den veldokumenterede effektivitet og den brede spredning af sygdomme, hvor betablokkere bruges, er de blandt de hyppigst foreskrevne lægemidler: I 2017 blev 2,19 milliarder definerede daglige doser (DDD) betablokkere ordineret i Tyskland . Den mest kendte og mest foreskrevne aktive ingrediens er metoprolol (for 2017: 863,7 millioner DDD; ikke inklusive kombinationsprodukter).

I nogle sportsgrene er det ikke tilladt at tage β-blokkere uden medicinsk indikation; De er på dopinglisten som præstationsfremmende stoffer i discipliner, der kræver et højt koncentrationsniveau og præcise bevægelser .

historie

En hypotese om eksistensen af ​​hæmmende og stimulerende receptorer i det sympatiske nervesystem, en hypotese, der yderligere udviklede Paul Ehrlichs sidekædeteori , blev formuleret allerede i 1905 af John N. Langley . Korrektheden af ​​denne hypotese blev eksperimentelt bevist i 1906 af George Barger og Henry H. Dale . Et koncept udviklet af Raymond P. Ahlquist i 1948 for at opdele adrenoceptorerne i alfa- og beta-adrenerge sympatiske receptorer blev ikke anerkendt i over 10 år. Men i 1958 fulgte CE Powell og Slater op på dette speciale, fordi de ønskede at erstatte den daværende markedsleder isoprenalin . De forsøgte at udvikle en lang og specifik virkende bronkodilatator , hvorved dichloroisoprenalin (DCI) blev udviklet baseret på isoprenalin. Dette var det første substrat til specifikt at blokere β-receptorer. Imidlertid blev det virkelige potentiale for DCI kun anerkendt af James Whyte Black , der, mens han ledte efter et lægemiddel til behandling af angina pectoris, lancerede en anden prototype pronethalol som den første β-adrenerge receptorblokker i 1962 . Dyreforsøg har imidlertid vist, at dette er kræftfremkaldende. På grund af dette blev det erstattet af propranolol i 1964. Efterfølgere i 1966 var Alprenolol fra Astra AB og Oxprenolol fra Ciba AG .

I 1967 designede Lands konceptet med β 1 og β 2 receptorer. Han opdelte β -receptorpopulationen defineret af Ahlquist i to separate grupper med forskellige effekter: β 1 -receptorerne er kardiospecifikke, β 2 -receptorerne bronkospecifikke. Han var i stand til at bevise denne hypotese lidt senere gennem forsøg med Practolol og Salbutamol . Nu søgte man efter stoffer, der ikke viste hjertesvigt som en uønsket lægemiddeleffekt. De ønskede ikke substrater med kun en β 1 -blokerende effekt, men derimod dualistiske (såkaldte partielle agonister).

I slutningen af ​​1960'erne blev Sotalol og Pindolol opdaget sammen med Practolol ; I 1973 blev timolol lanceret. I Tyskland blev esmolol ( Brevibloc , 1991), metoprolol ( Beloc , 1976), tertatolol ( Prenalex , 1991) og carvedilol ( Dilatrend , 1992) også godkendt og introduceret som β-blokkere . Senere kom Landiolol tilføjet.

Ud over udviklingen af ​​selektivitet for de særlige receptortyper spiller halveringstiden og virkningen af ​​en betablokker også en stadig vigtigere rolle. Selvom en lang varighed af handling generelt øger compliance hos kroniske patienter , kan den kortest mulige virkningstid være fordelagtig ved akut og intensiv medicinsk brug . De kortvirkende aktive ingredienser er i øjeblikket de intravenøse betablokkere Esmolol og Landiolol .

Aktive ingredienser, kemisk struktur og klassificering

Nogle β 1 -selektive betablokkere (uden at specificere stereokemien)
Nogle ikke-selektive betablokkere (uden at specificere stereokemien)

Strukturelt set er betablokkere phenolethere af vicinale dioler .

De undertyper p 1 og β 2 af den β-adrenoceptoren er afgørende for effektiviteten af betablokkere . De forskellige aktive ingredienser adskiller sig i deres affinitet til disse receptorer. Den første betablokker, propranolol , blev udviklet i 1960'erne. Dette har omtrent den samme effekt på begge typer receptorer og betegnes derfor som en ikke-selektiv betablokker. Som følge heraf blev mere selektive betablokkere udviklet, da blokaden af β 1 adrenoceptor er særligt ønskeligt. Et lægemiddel, der kun blokerer β 1 -adrenoceptoren, er ikke tilgængeligt. Imidlertid har aktive ingredienser, såsom metoprolol eller i endnu mere udtalt form, bisoprolol en stærkere effekt på β 1 -undertypen og betegnes derfor som selektive eller kardioselektive betablokkere.

I modsætning til alfablokkere ligner betablokkere strukturelt β-sympatomimetika . Derfor har nogle af betablokkere en let excitatorisk ( agonistisk ) effekt på beta -receptorer. Denne egenskab er kendt som iboende sympatomimetisk aktivitet (ISA) eller delvis agonistisk aktivitet (PAA) og er normalt uønsket.

Endvidere skelnes membranstabiliserende, ikke-konkurrerende hæmmende betablokkere, hvis inhiberende virkning kaldes kinidin eller lokalbedøvelseslignende og er vist i en forsinket stigning i aktionspotentialet. Disse omfatter propranolol, alprenolol og acebutolol.

Nogle nyere betablokkere har yderligere vasodilaterende (vasodilaterende) egenskaber: Carvedilol blokerer α1 -adrenoceptoren , nebivolol frigiver nitrogenoxid, og celiprolol har en aktiverende effekt på β 2 -adrenoceptoren.

uden ISA med ISA
β 1 -selektive betablokkere Atenolol
Bisoprolol
Metoprolol
Nebivolol
Esmolol
Betaxolol 		Acebutolol
celiprolol
practolol
Ikke-selektive betablokkere Propranolol
Bupranolol
Timolol
Carvedilol
Sotalol
Nadolol 		Pindolol
oxprenolol
Alprenolol
carteolol

Betydningen af ​​den enantiomere renhed af de syntetisk producerede aktive ingredienser bliver i stigende grad opmærksom på, fordi de to enantiomerer af et kiralt lægemiddel næsten altid viser forskellig farmakologi og farmakokinetik . De stereospecifikke virkninger af enantiomererne af talrige betablokkere blev beskrevet i en oversigt. Sådanne forskelle blev ofte ignoreret på grund af uvidenhed om de stereokemiske forhold. Lægemidler indeholder ofte lægemidler som en racemat (1: 1 blanding af enantiomererne), hvorved af grundlæggende hensyn brug af enantiomeren, der er mere effektiv eller har færre bivirkninger, ville være at foretrække. I tilfælde af β -blokkere skyldes deres farmakologiske aktivitet sædvanligvis næsten udelukkende ( S ) -enantiomeren, som er 10 til 500 gange mere aktiv end distomeren , dvs. ( R ) -enantiomeren. Timolol , penbutolol , levobunolol og landiolol markedsføres som enantiomerisk rene ( S ) -konfigurerede lægemidler, de fleste andre β-blokkere bruges som racemater. De internationale ikke -proprietære navne på de enkelte betablokkere slutter med -olol .

Handlingsmekanisme

Betablokkere hæmmer den aktiverende effekt af adrenalin og noradrenalin på β-adrenoceptorerne, hvilket dæmper den stimulerende effekt af det sympatiske system på målorganerne, primært hjertet. Virkningerne på andre organsystemer ser ud til at være modrettet til virkningerne af adrenalin .

To typer β -adrenoceptorer spiller en rolle her: Via β 1 -adrenoceptorer frem for alt hjertets output ( hjertestyrke og frekvens ) og direkte blodtrykket stimuleres. I modsætning hertil virker stimulering af β 2 -adrenoceptorerne på bronkiernes, livmoderens og blodårernes glatte muskler. Blokering af disse receptorer har en kontraherende effekt på de glatte muskler. Dette øger blandt andet også tonen i bronchialmusklerne, hvilket kan føre til kramper i dem. I modsætning til KOL er bronchial astma en kontraindikation til behandling med β 2 -aktive betablokkere.

Β 1 -adrenoceptoren findes også i nyrerne, hvor den styrer frigivelsen af ​​det blodtryksforøgende enzym renin . Dette er sandsynligvis hovedårsagen til, at betablokkere er effektive til at sænke blodtrykket på lang sigt. KOL og bronchial astma er her ikke længere kontraindikationer, da nettogevinsten altid skal tages i betragtning.

Indikationer

højt blodtryk

Ved lægemiddelterapi af arteriel hypertension bruges betablokkere normalt i kombination med andre antihypertensive lægemidler. Undersøgelser har sat spørgsmålstegn ved dets klassificering som et lægemiddel efter eget valg. Ifølge retningslinjerne for behandling af hypertension fra 2008 er de stadig blandt de førstevalgsmidler, fordi de har gavnlige virkninger, især hos patienter med kranspulsårer og hjertesvigt. De har imidlertid en ugunstig effekt på risikoen for vægtforøgelse, lipid- og glukosemetabolisme. "Betablokkere bør derfor undgås hos patienter med metabolisk syndrom eller dets komponenter, såsom abdominal fedme, meget normale eller forhøjede plasmaglucoseniveauer og patologisk glukosetolerance" (citat fra retningslinjen).

Betablokkers effektivitet til at sænke blodtrykket er ubestridt, men hvordan denne sænkning præcist opnås, er ikke fuldt ud forstået. Det er sandsynligvis en kombination af effekter. I begyndelsen af ​​behandlingen sænkes blodtrykket ved at reducere hjerteeffekten. På lang sigt spiller hæmning af sympatisk aktivitet og reduktion i frigivelse af renin (medieret af β 1 -effekten på nyrens juxtaglomerulære apparat) også en rolle.

Kranspulsår og hjerteanfald

Betablokkerne sænker pulsen og dermed længere diastole, hvilket fører til bedre blodgennemstrømning til kranspulsårerne, som kun forsynes med blod i denne fase. Med samme fysiske hjerteudgang øger dette også effektiviteten og reducerer dermed hjertets behov for ilt. Betablokkere er derfor de vigtigste lægemidler ved stabil angina pectoris og bruges også efter et hjerteanfald med samme mål . En livsforlængende effekt af betablokkere er klart bevist for begge indikationer.

Hjertefejl

Selv med stabil, kronisk hjertesvigt viser undersøgelser en forbedring i prognosen ved brug af betablokkere fra fase NYHA- II, ved hypertension og efter myokardieinfarkt også i fase NYHA-I. Den fokus her er på at reducere den sympatiske indflydelse på hjerte og gøre arbejdet i hjertet mere økonomisk , selv om den nøjagtige virkningsmekanisme er endnu ikke afklaret. Ved behandling af hjertesvigt med betablokkere er det vigtigt at foretage behandlingen gradvist, dvs. at starte med lave doser og langsomt øge dosis. Betablokkerne bisoprolol , carvedilol , metoprolol og nebivolol er godkendt til behandling af hjertesvigt .

Hjertearytmier

Forskellige klasser af antiarytmika er tilgængelige til behandling af takykardiske arytmier . Betablokkere kaldes derfor også "klasse II -antiarytmika". I modsætning til mange andre antiarytmika er betablokkers livsforlængende virkning blevet bevist, hvilket gør dem til et af de vigtigste lægemidler i antiarytmisk terapi. Den ophidsende hæmmende virkning på hjertet spiller en afgørende rolle for betablokkers effektivitet.

Andre indikationer

Yderligere indikationer for betablokkere er eller kan være:

Overholdelse

For at betablokkers effektivitet - som med andre lægemidler skal tages regelmæssigt - er compliance vigtig : I en analyse af overensstemmelse med omkring 31.500 patienter, der havde overlevet et hjerteanfald i mindst 15 måneder, og som også blev ordineret betablokkere, blandt andre ting fandt ud af, at dårlig indtagsoverensstemmelse reducerer forventet levetid. Overholdelsen blev vurderet som god, når patienterne indløste mindst 80% af den ordinerede medicin og som moderat, når de indløste 40–79%. Den dødeligheden af patienter med ”moderat” overholdelse blev forøget med 1% (inden for et år) og 13% (to år), sammenlignet med dem med ”god” overholdelse.

Kontraindikationer

Vigtige relative og absolutte kontraindikationer, der generelt gælder for alle betablokkere, er:

ingen kontraindikationer

  • Betablokkere kan gives til KOL; ifølge registreringsdata reducerer de dødeligheden efter myokardieinfarkt (BMJ 2013; 347: f6650)
  • i PAD Betablokkere er i overensstemmelse med de gældende retningslinjer ( German Society for Angiology ) ikke længere kontraindiceret

Bivirkninger

Som regel tolereres betablokkere godt, selvom de tages i lang tid. De kendte bivirkninger er normalt reversible efter stop af lægemidlet eller justering af doseringen . De vigtigste bivirkninger, der generelt gælder for alle betablokkere, er:

litteratur

  • Lutz Hein: Udvikling af betablokkeren . I: Pharmazie in our Zeit , 33 (6), 2004, s. 434–437, doi: 10.1002 / pauz.200400089 .
  • Perry P. Griffin, Manfred Schubert-Zsilavecz, Holger Stark: Inhibitorer af beta-adrenoceptorer . I: Pharmazie in our time 33 (6), 2004, s. 442-449, doi: 10.1002 / pauz.200400091 .
  • Christoph Maack, Michael Böhm: Klinisk anvendelse af betablokkere ved kardiovaskulære indikationer . I: Pharmazie in our time 33 (6), 2004, s. 466-475, doi: 10.1002 / pauz.200400094 .
  • Reinhard Larsen: Anæstesi og intensiv medicin inden for hjerte-, thorax- og vaskulær kirurgi. (1. udgave 1986) 5. udgave. Springer, Berlin / Heidelberg / New York m.fl 1999, ISBN 3-540-65024-5 , s. 57-61 ( β-receptorantagonister ).

Individuelle beviser

  1. ↑ Martin Wehling: Klinisk farmakologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1 , s. 52, 76 .
  2. ↑ U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber (red.): Narkotikaforordning 2018 . 1. udgave. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-57385-3 , s. 8 .
  3. ↑ U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber (red.): Narkotikaforordning 2018 . 1. udgave. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-57385-3 , s. 448 .
  4. ^ Den forbudte liste fra 2015 . WADA; tilgået den 23. november 2015.
  5. ^ Axel W. Bauer : Beta -receptorblokkere. I: Werner E. Gerabek , Bernhard D. Haage, Gundolf Keil , Wolfgang Wegner (red.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4 , s. 173.
  6. ^ Wolf-Dieter Müller-Jahncke , Christoph Friedrich , Ulrich Meyer: Medicinsk historie . 2., revideret. og udvidet udgave. Viden Verl.-Ges., Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5 , s. 169 f .
  7. ↑ Den ultrakortvirkende beta 1-adrenoreceptor-antagonist Landiolols rolle i behandlingen af ​​atrieflimren-A&I Online-Anæstesiologi og intensivmedicin. Hentet 3. september 2021 .
  8. ↑ Den ultrakortvirkende beta 1-adrenoreceptor-antagonist Landiolols rolle i behandlingen af ​​atrieflimren-A&I Online-Anæstesiologi og intensivmedicin. Hentet 3. september 2021 .
  9. ↑ a b c d Thomas Herdegen: Kort lærebog farmakologi og toksikologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0 , s. 79 ff .
  10. ↑ Martin Wehling: Klinisk farmakologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1 , s. 53 .
  11. ^ Reinhard Larsen (1999), s. 57 f.
  12. ↑ Reza Mehvar, Dion R. Brocks: Stereo Specifikke farmakokinetik og farmakodynamik af betablokkere hos mennesker . I: J. Pharm. Pharmaceut. Sci. , 4, 2001, s. 185-200.
  13. ^ EJ Ariëns: Stereokemi, et grundlag for sofistikeret nonsens i farmakokinetik og klinisk farmakologi . I: European Journal of Clinical Pharmacology , 26, 1984, s. 663-668, doi: 10.1007 / BF00541922
  14. ↑ Joni Agustiana, Azlina Harun Kamaruddina, Subhash Bhatiaa: Single enantiomeriske p-blokkere - De eksisterende teknologier . I: Process Biochemistry , 45, 2010, s. 1587-1604.
  15. ↑ Den ultrakortvirkende beta 1-adrenoreceptor-antagonist Landiolols rolle i behandlingen af ​​atrieflimren-A&I Online-Anæstesiologi og intensivmedicin. Hentet 3. september 2021 .
  16. ^ RA Sheldon: Den industrielle syntese af optisk aktive forbindelser . I: Miklós Simonyi (red.): Problemer og spekulationer om kirale molekyler . Akadémiai Kiadó, Budapest 1990, ISBN 963-05-5881-5 , s. 349-386.
  17. ↑ Oversigt over de hyppigst foreskrevne præparater / aktive ingredienser og deres tildeling til aktive ingrediensgrupper i henhold til dokumentationsdatasættet under hensyntagen til AOK -rabataftaler og aftalen om aktiv ingrediens. (PDF) Generelle lokale sygesikringer , 1. oktober 2018
  18. ^ En afbalanceret opfattelse kan findes blandt andre. hos German Heart Foundation : Thomas Eschenhagen: Betablokkere - hvor gode er de? 2006.
  19. ↑ Retningslinjer for håndtering af arteriel hypertension. Arbejdsgruppe for de videnskabelige lægesamfund i Tyskland (AWMF), 1. juni 2008, åbnet 1. juli 2012 .
  20. ↑ Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Bernhard Hofmann, Klaus Starke (red.): Generel og særlig farmakologi og toksikologi . 10. udgave. Elsevier, München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6 , s. 4.7.2 .
  21. ↑ Thomas Herdegen: Kort lærebog farmakologi og toksikologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0 , s. 91 .
  22. ↑ a b Martin Wehling: Klinisk farmakologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1 , s. 76 .
  23. ↑ Thomas Herdegen: Kort lærebog farmakologi og toksikologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0 , s. 96 .
  24. ↑ Thomas Herdegen: Kort lærebog farmakologi og toksikologi . 1. udgave. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-142291-0 , s. 105 .
  25. ↑ Citeret efter dårlig overholdelse er dødelig . I: MMW -opdatering. Med. , Nr. 5, 2007 (149. år), s. 22, citeret fra JN Rasmussen et al. I: JAMA , 297, 2007, s. 177-186.
  26. ↑ Diagnose og behandling af perifer arteriel okklusiv sygdom (PAD). awmf.org, adgang 17. juni 2012 .
  27. ^ Berthold Jany, Tobias Welte: Pleural effusion hos voksne - årsager, diagnose og terapi. I: Deutsches Ärzteblatt. Bind 116, nr. 21, (maj) 2019, s. 377-385, her: s. 380.