Rapoport-Luebering-cyklus

Strukturformel af 2,3-bisphosphoglycerat, mellemproduktet i Rapoport-Luebering-cyklussen

Den Luebering-Rapoport pathway , også kendt som Rapoport Luebering shunt , Rapoport Luebering shuttle , Phosphoglyceratzyklus eller 2,3-BPG cyklus omhandlede, er i biokemi en især i røde blodlegemer i (erytrocytter) pattedyr udløber pathway , en sekvens af enzymatisk kontrollerede kemiske reaktioner . Det er en by-route for glykolyse, der består af tre delvise reaktioner , som er af central betydning for produktionen af ​​energi og kulhydratmetabolismen i næsten alle levende ting. Rapoport-Luebering-cyklussen er en af ​​de biokemiske processer til nedbrydning af glukose i dyreorganismen .

Dens hovedreaktion er dannelsen af mellemproduktet 2,3-bisphosphoglycerat (2,3-BPG) ud fra 1,3-bisphosphoglyceratet dannet i glykolyse, kontrolleret af enzymet bisphosphoglyceratmutase . 2,3-BPG produceret i Rapoport-Luebering cyklus virker som et vigtigt biokemisk effektor i reguleringen af den bindingskapacitet (affinitet) af blodpigment hæmoglobin vejrtrækningen gas den ilt , især for sin langsigtede tilpasning til oxygenmangel betingelser, og er derfor ansvarlig for frigivelsen af ​​ilt fra erythrocytterne i vævet af betydning. Det er også involveret i den enzymatiske kontrol af glykolyse og fungerer som et energi- og fosfatlager i erytrocytterne.

Opdagelsen af ​​Rapoport-Luebering-cyklussen og betydningen af ​​2,3-BPG for energibalancen i de røde blodlegemer i 1940'erne af biokemikeren Samuel Mitja Rapoport og hans assistent Janet Luebering var af stor medicinsk betydning på grund af forståelsen af disse processer kunne holdbarheden af blodprodukter øges betydeligt.

Biokemiske aspekter

procedure

Skematisk gengivelse af Rapoport-Luebering-cyklussen

Rapoport-Luebering-cyklussen er en bypass-vej til glykolyse i de røde blodlegemer hos pattedyr, inklusive mennesker . Startende fra 1,3-bisphosphoglycerat (1,3-BPG) fra glycolyse fører det til dannelsen af 2,3-bisphosphoglycerat (2,3-BPG). Den phosphoglycerinsyre forbindelser 3-phosphoglycerat (3-PG) og gennem sin isomerisering , 2-phosphoglycerat (2-PG) , som er en del af glycolyse reaktionen opstår fra dette .

Enzymet bisphosphoglyceratmutase (BPGM), der er ansvarlig for disse reaktioner, er i det væsentlige begrænset til erythrocytter og erytropoietisk væv og har som et trifunktionelt enzym tre forskellige aktiviteter. Afhængigt af pH fungerer den enten som en syntase (2,3-BPG-syntase, synonym bisphosphoglyceratmutase; EF-nummer 5.4.2.4) til omdannelse af 1,3-BPG til 2,3-BPG eller som en phosphatase (2 3-bisphosphoglyceratphosphatase; EF-nummer 3.1.3.13) til omdannelse af 2,3-BPG til 3-PG. Derudover katalyserer den som en mutase (monophosphoglyceratmutase; EC-nummer 5.4.2.1) ligevægtsreaktionen mellem 3-PG og 2-PG.

BPGMs hovedaktivitet er syntasereaktionen fra 1,3-BPG til 2,3-BPG, som er irreversibel . Det sidste trin i Rapoport-Luebering-cyklussen, omdannelsen af ​​3-PG til 2-PG, er en delvis glycolysereaktion, der også finder sted i andre celler via enzymet phosphoglyceratmutase . Derudover blev der fundet lave aktiviteter som 2,3-BPG-syntase og phosphatase for phosphoglyceratmutase, hvilket svarer til BPGM med hensyn til dets molekylære masse , dets underenhedsstruktur og dets aminosyresekvens . Det fungerer således sandsynligvis som et trifunktionelt enzym svarende til BPGM, men med et andet forhold mellem de tre enzymaktiviteter til hinanden. Ud over ekspressionen af BPGM i nogle ikke-erytropoietiske væv såsom moderkagen og leveren er dette en mulig forklaring på forekomsten af ​​lave niveauer af 2,3-BPG i ikke-erytroide celler. De omvendte reaktioner fra 2-PG via 3-PG til 1,3-BPG og dermed de delvise processer af glycolyse, der løber parallelt med Rapoport-Luebering-cyklussen, finder sted inden for rammerne af gluconeogenese .

Balance

Det første trin i Rapoport-Luebering-cyklussen, omlejringen fra 1,3-BPG til 2,3-BPG, er en isomerisering med en neutral materialebalance. Bisphosphoglyceratmutasen som et enzym til denne reaktion kræver imidlertid tilstedeværelsen af magnesiumioner . Den hydrolytiske spaltning af 2,3-BPG til 3-PG i det andet trin finder sted med forbrug af et vandmolekyle og frigivelse af et uorganisk phosphat . I Rapoport-Luebering-cyklussen - i modsætning til omdannelsen af ​​1,3-BPG til 3-PG af phosphoglyceratkinasen i glykolyse - produceres der ikke adenosintriphosphat (ATP). Energiudbyttet er derfor lavere i den sekundære rute via 2,3-BPG end i den direkte vej i glykolyse.

regulering

Forbindelserne 2,3-BPG og 3-PG, der opstår i Rapoport-Luebering-cyklussen, inhiberer denne sekundære vej, som således er autoregulerende. 2,3-BPG inhiberer også nogle af enzymerne i glykolysereaktionssekvensen før Rapoport-Luebering-cyklussen, såsom hexokinase og phosphofructokinase . Det fungerer også som en kofaktor for phosphoglyceratmutase i glykolyse. En stigning i mængden af ​​1,3-BPG stimulerer produktionen af ​​2,3-BPG. Alle glykolyseprocesser, der fører til en stigning i 1,3-BPG-koncentrationen via aktivering eller inhibering af enzymer, fremskynder således dannelsen af ​​2,3-BPG.

En stigning i pH-værdien fører også til en stigning i 2,3-BPG, da den optimale pH-værdi for synthase-aktiviteten af ​​BPGM er omkring 7,2, mens phosphatase-aktiviteten er optimal i det sure område og derefter modsat 2,3 -BPG-dannelse dominerer. De hormoner thyroxin , somatotropin , testosteron og erythropoietin også stimulere dannelsen af 2,3-BPG. I modsætning hertil fører chlorid , phosphat og frem for alt den fysiologiske phosphatase-aktivator 2-phosphoglycolat til en forøget spaltning af 2,3-BPG til 3-PG ved phosphatase-funktionen af ​​BPGM.

betyder

Fysiologisk funktion

Hæmoglobins krystalstruktur, hvis iltaffinitet reguleres af 2,3-BPG dannet i Rapoport-Luebering-cyklussen

Da pattedyrs røde blodlegemer i modsætning til de fleste andre kropsceller ikke har en kerne eller mitokondrier , har de et specialiseret kulhydrat- og energimetabolisme uden en citronsyrecyklus eller åndedrætskæde . Glykolyse er den eneste måde at generere energi i erytrocytterne udover pentose-phosphatvejen . Ca. 20 procent af 1,3-BPG produceret i erytrocytterne i glykolysen omdannes via Rapoport-Luebering-cyklussen, andelen af ​​dannet 2,3-BPG er ca. 50 procent af alle mellemprodukter af glykolysen i erytrocytterne og ca. to tredjedele af de samlede erytrocytphosphater. Under fysiologiske betingelser, 2,3-BPG er til stede i de røde blodlegemer i ca. samme molære koncentration som blodpigment hæmoglobin og omkring fire gange ATP-koncentrationen. Mængden af ​​2,3-BPG bestemmes af forholdet mellem synthase og phosphatase-aktiviteten af ​​BPGM.

Indflydelse af pH-værdien, 2,3-BPG-koncentrationen og temperaturen på iltbindingskurven for hæmoglobingrønt
: venstre skift
rød: højre skift

2,3-BPG produceret i Rapoport-Luebering-cyklussen fungerer primært som en allosterisk hæmmer af hæmoglobin ved at stabilisere dets ikke- iltede deoxyform og regulerer således bindingskapaciteten (affinitet.) I omvendt forhold til dens koncentration i det røde blod celler ) af hæmoglobin til ilt. 2,3-BPG binder mellem de to beta-underenheder af hæmoglobin i lommen, som dannes i ubelastet tilstand, også kendt som T-formen. Det biofysiske grundlag for bindingen er interaktioner mellem de negativt ladede grupper af 2,3-BPG og positivt ladede aminosyrerester i bindingslommen. En stigning i 2,3-BPG-koncentrationen skifter hæmoglobins iltbindingskurve til højre, hvilket betyder, at det bundne ilt lettere frigives. Omvendt fører et fald i 2,3-BPG-koncentrationen til en venstre forskydning af den iltbindende kurve og dermed en stærkere binding af iltet til hæmoglobinet.

Andre faktorer, der fører til en stigning i iltaffiniteten af ​​hæmoglobin og til dels også påvirker 2,3-BPG-niveauet, er et fald i temperaturen , en stigning i pH-værdien og et fald i kuldioxidkoncentrationen . Den kombinerede virkning af pH-værdien og kuldioxidpartialtrykket på hæmoglobins evne til at binde ilt kaldes også Bohr-effekten og er det fysisk-kemiske grundlag for regulering af gasudveksling i lungerne og forsyning af metabolisk aktivt væv med ilt. Kulilte reducerer derimod hæmoglobins bindingsevne for ilt, da det konkurrerer med ilt om det samme bindingssted i hæmoglobinmolekylet. En stigning i mængden af ​​2,3-BPG forbedrer iltfrigivelsen i kroppens periferi og dermed iltforsyningen i vævene, især under ugunstige forhold såsom forhold, der er forbundet med iltmangel. F.eks. Fører ophold i højere højder til en stigning i 2,3-BPG-koncentrationen, som vender tilbage til normale værdier ca. to dage efter vender tilbage til starthøjden. Kort eller langvarig fysisk anstrengelse og udholdenhedstræning har også en indflydelse på koncentrationen af ​​2,3-BPG i varierende grad.

Ud over denne funktion som kompensationsmekanisme spiller Rapoport-Luebering-cyklussen sandsynligvis også en rolle i reguleringen af ​​stoffet og energibalancen i glykolyse. Det muliggør en øget dannelse af coenzym nicotinamid-adenindinukleotid (NADH) i glykolysen uden en efterfølgende stigning i ATP-koncentrationen og glykolyseprocessen, selv med et lavt ATP-krav. Derudover 2,3-BPG betegner en erythrocyt energi og phosphat butik.

Medicinsk relevans

Pakede røde blodlegemer i CPD / SAGM-opløsning ( C Itrat, P calciumphosphatprodukt, D extrose / S alzlösung, A denin, G Lukose, M annitol)

Enzymdefekter i de glykolysereaktioner, der finder sted efter dannelsen af ​​2,3-BPG på grund af en stigning i koncentrationen, forårsager et fald i iltaffiniteten af ​​hæmoglobin og dermed en øget frigivelse af ilt i vævet . Omvendt fører defekter i reaktionerne ved glykolyse før Rapoport-Luebering-cyklussen til et fald i 2,3-BPG-koncentrationen og dermed til en reduktion i frigivelsen af ​​ilt i vævet.

En målrettet regulering af bisphosphoglyceratmutase for at påvirke 2,3-BPG-koncentrationen i erythrocytterne ville være af terapeutisk interesse for f.eks . Behandling af iskæmi og seglcelleanæmi . En reduktion i BPGM-aktivitet på grund af glykering er blevet beskrevet hos diabetespatienter . En medfødt mangel på BPGM er kun dokumenteret i nogle få tilfælde. Bortset fra sekundær erythrocytose (øget dannelse af røde blodlegemer) var de berørte personer stort set symptomfrie. En laboratoriemedicinsk bestemmelse af 2,3-BPG i erytrocytter og serum er mulig, men på grund af den lave diagnostiske værdi er det ikke almindeligt og er kun af interesse for specielle spørgsmål.

2,3-BPG i erytrocytterne har ligesom ATP en indflydelse på opbevarbarheden af blodprodukter . På grund af stigningen i lactatkoncentrationen, når lagringsperioden skrider frem, forskydes pH-værdien af ​​det udtrukne blod til det sure område, hvorved 2,3-BPG nedbrydes mere, og dets dannelse inhiberes. Ved tilsætning af additiver, såsom dextrose og adenin , såsom dem, der er indeholdt i den aktuelt anvendte CPDA- eller CPD / SAGM-blodpose, kan faldet i 2,3-BPG-indholdet forsinkes, og dermed forbedres holdbarheden og funktionen af ​​lagret blod.

Veterinærfysiologiske aspekter

Koncentrationen af ​​2,3-BPG i erytrocytter og omfanget af dens virkning på hæmoglobin adskiller sig mellem forskellige pattedyr. Hæmoglobinerne hos mennesker , heste , hunde , svin , kaniner , marsvin , mus og rotter , hvis erytrocytter har en høj 2,3-BPG-koncentration, reagerer tilsvarende stærkt. I modsætning hertil er effekten af ​​2,3-BPG på hæmoglobin og 2,3-BPG-indholdet i de røde blodlegemer hos får , geder og kvæg , hjorte , antiloper og giraffer samt hyæner og katte mindre.

Hos fugle fungerer 2,3-BPG som en regulator af iltaffiniteten af ​​hæmoglobin kun under embryonal udvikling . Et par dage efter klækning fra ægget , er det derefter fuldstændig nedbrudt, og inositol phosphater såsom inositolhexaphosphat (IHP) overtage funktionen af 2,3-BPG i den videre liv . 2,3-BPG blev kun fundet hos nogle få arter i fisk ; de dominerende organophosphater i fiskerytrocytter er ATP og guanosintrifosfat (GTP). Organophosphaterne i krybdyrs erytrocytter er hovedsageligt ATP, IHP og myo-inositol-5-phosphat (IP5).

Årsagen til forskellene mellem pattedyr og andre hvirveldyr er den særlige energimetabolisme hos pattedyrs erytrocytter. I de kernede erytrocytter i andre hvirveldyr er åndedrætskæden den primære energiforsyningsmetabolske vej og ikke, som i pattedyrs røde blodlegemer, glykolyse.

Opdagelseshistorie

1950-artiklen af ​​Rapoport og Luebering i Journal of Biological Chemistry om dannelsen af ​​2,3-BPG

2,3-BPG, reaktionsproduktet fra Rapoport-Luebering-cyklussen, blev først beskrevet og isoleret i 1925, udgangsstoffet 1,3-BPG af Erwin Negelein i 1939. Den østrigsk- fødte biokemiker Samuel Mitja Rapoport og hans tekniske assistent på det tidspunkt opdagede Janet Luebering de reaktioner, der var vigtige for 2,3-BPG-dannelse i USA i 1940'erne og beskrev dem i flere fælles publikationer i begyndelsen af ​​1950'erne. Forskning i denne metaboliske vej førte til udviklingen af ACD-mediet indeholdende citrat og dextrose , hvormed blodprodukters holdbarhed kunne øges fra en til omkring tre uger. På grund af vigtigheden af ​​denne opdagelse for militærmedicin under Anden Verdenskrig blev Samuel Mitja Rapoport hædret med "præsidentens fortjenstcertifikat" af den amerikanske præsident Harry S. Truman .

På grund af sin politiske overbevisning gik Samuel Mitja Rapoport, der modtog et års stipendium på børnehospitalet ved University of Cincinnati i 1937, og som ikke var vendt tilbage til Europa efter den tyske annektering af Østrig på grund af hans jødiske afstamning, til Den tyske demokratiske republik (DDR) i 1952 . Her blev han en af ​​de førende biokemikere i landet og fortsatte sin forskning i metabolismen af ​​røde blodlegemer. Sammen med sin kone, Ingeborg Rapoport , der arbejder som børnelæge, og hans søn Tom Rapoport , der flyttede til Harvard University i 1995, offentliggjorde han artikler om pH-afhængighed af 2,3-BPG-dannelse og regulering af glykolyse i 1970'erne. erytrocytterne.

Egenskaberne af bisphosphoglyceratmutase som det centrale enzym i Rapoport-Luebering-cyklussen og dens trifunktionelle aktivitet blev karakteriseret mere detaljeret i 1960'erne og 1970'erne. I 1967 blev effekten af ​​2,3-BPG på hæmoglobin undersøgt, i 1978 blev den medfødte forekomst af en komplet BPGM-mangel hos en patient beskrevet. Ti år senere blev isoleringen og karakteriseringen udført på det humane kromosom 7 liggende gen for enzymet. Det molekylære grundlag for BPGMs funktion blev undersøgt mere detaljeret i 1990'erne, og i 2004 blev enzymets molekyls krystalstruktur afklaret. Fire år senere blev det beskrevet, at enzymet multipel inositol polyphosphatphosphatase (MIPP), som forekommer i forskellige væv, også har aktivitet som 2,3-BPG-phosphatase. Denne opdagelse er vigtig for reguleringen af ​​frigivelsen af ​​ilt fra hæmoglobinet og dermed for den fysiologiske rolle i Rapoport-Luebering-cyklussen.

Individuelle beviser

  1. ^ A b c d R. van Wijk, WW van Solinge: De energiløse røde blodlegemer går tabt: erytrocytenzymabnormiteter ved glykolyse. I: Blod . 106 (13) / 2005. American Society of Hematology, s. 4034-4042.
  2. ↑ a b T. Fujita et al.: Human Erythrocyte Bisphosphoglycerate Mutase: Inaktivering ved glycering in vivo og in vitro. I: Journal of Biochemistry . 124 (6) / 1998. Japanese Biochemical Society, s. 1237-1244.
  3. ↑ a b c d e Y. Wang et al.: Crystal Structure of Human Bisphosphoglycerate Mutase. I: Journal of Biological Chemistry . 279/2004. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, s. 39132-39138.
  4. ↑ a b R. Sasaki, K. Ikura, E. Sugimoto, H. Chiba: Oprensning af bisphosphoglyceratmutase, bisphosphoglyceratphosphatase og phosphoglyceratmutase fra humane erythrocytter: tre enzymaktiviteter i et protein. I: European Journal of Biochemistry . 50 (3) / 1975. Federation of European Biochemical Societies, s. 581-593.
  5. ↑ a b V. Joulin et al.: Isolering og karakterisering af det humane 2,3-bisphosphoglycerat-mutasegen. I: Journal of Biological Chemistry . 263/1988. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, s. 15785-15790.
  6. ↑ Gerhard Michal : Biokemiske veje : Biokemi Atlas. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1999, ISBN 3-86-025239-9 , s. 27/28.
  7. ↑ a b c d e Georg Löffler, Petro E. Petrides: Biochemistry and Pathobiochemistry. 7. udgave. Springer-Verlag, Berlin og Heidelberg 1998, ISBN 3-540-42295-1 , s. 986 og 994/995.
  8. ↑ H. Chiba, R. Sasaki: Funktioner af 2,3-bisphosphoglycerat og dets metabolisme. I: Aktuelle emner inden for cellulær regulering. 14/1978. Academic Press, s. 75-116.
  9. ^ A b c Larry Rex Engelking: Review of Veterinary Physiology. Teton NewMedia, Jackson WY 2002, ISBN 1-89-344169-5 , s. 130.
  10. ^ Gerhard Thews , Ernst Mutschler , Peter Vaupel : Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie des Menschen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1999, ISBN 3-8047-1616-4 , s. 117.
  11. ↑ John P. Greer, Maxwell Myer Wintrobe: Wintrobe s Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009, ISBN 0-78-176507-2 , s. 143.
  12. ^ Albert L. Lehninger, David L. Nelson, Michael M. Cox: Principper for biokemi. Anden version. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1994, ISBN 3-86-025106-6 , s. 267/268.
  13. ^ A b c Nemi C. Jain: Essentials of Veterinary Hematology. Lea & Febiger, Philadelphia 1993, ISBN 0-81-211437-X , s. 145.
  14. ↑ a b P. Ravel, CT Craescu, N. Arous, J. Rosa, MC Gare: Critical Role of Human Bisphosphoglycerate Mutase Cys 22 in the Phosphatase Activator-binding Site. I: Journal of Biological Chemistry . 272/1997. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, s. 14045-14050.
  15. ^ Bisphosphoglyceratmutase-mangel på erytrocyt.  I: Online Mendelian Arv i mennesket . (Engelsk), OMIM-post om BPGM-mangel (engelsk).
  16. ↑ JR Hess, TG Greenwalt: Opbevaring af røde blodlegemer: Nye fremgangsmåder. I: Transfusion Medicin Anmeldelser . 16 (49) / 2002. Elsevier, s. 283-295.
  17. ^ Diphosphoglyceratvej. I: Jiro J. Kaneko, John W. Harvey, Michael Bruss: Klinisk biokemi af husdyr. Femte udgave. Academic Press, San Diego 1997, ISBN 0-12-396305-2 , s. 178-180.
  18. ^ RE Isaacks, LL Lai, PH Goldman, CY Kim: Undersøgelser af aviær erytrocytmetabolisme. XVI. Akkumulering af 2,3-bisphosphoglycerat med forskydninger i iltaffinitet hos kyllingerytrocytter. I: Arkiv for biokemi og biofysik . 257 (1) / 1987. Academic Press, s. 177-185.
  19. ^ A b Organiske fosfatvirkninger på iltaffinitet. I: Stephen C. Wood, Claude Lenfant: Evolution of Respiratory Processes. En sammenlignende tilgang. Informa Health Care, 1979, ISBN 0-82-476793-4 , s. 212-214.
  20. ↑ R. Juel: 2,3-diphosphoglycerat: dets rolle i sundhed og sygdom. I: CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 10 (2) / 1979. CRC Press, s. 113-146.
  21. ↑ Erwin Negelein, Heinz Brömel: R-diphosphoglycerinsyre, dens isolering og egenskaber. I: Biokemisk tidsskrift . 303/1939. Springer, s. 132-144.
  22. ^ S. Rapoport, J. Luebering: Dannelsen af ​​2,3-diphosphoglycerat i kaninerytrocytter: Eksistensen af ​​en diphosphoglyceratmutase. I: Journal of Biological Chemistry . 183/1950. Pp. 507-516.
  23. ↑ S. Rapoport, J. Luebering: glycerat-2,3-diphosphatase. I: Journal of Biological Chemistry . 189/1951. Pp.683-694.
  24. ^ A. Tuffs: Samuel Mitja Rapoport. Nekrolog i: British Medical Journal . 329/2004. BMJ Group, s.353.
  25. ↑ ZB Rose: Oprensningen og egenskaberne af diphosphoglyceratmutase fra humane erytrocytter. I: Journal of Biological Chemistry . 243 (18) / 1968. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, s. 4810-4820.
  26. ↑ Reinhold Benesch, Ruth Benesch: Virkningen af organiske phosphater fra den humane erythrocyt på allosteriske egenskaber af hæmoglobin. I: Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 26 (2) / 1967. Academic Press, s. 162-167.
  27. ↑ R. Rosa, M.-O. Prthu, Y. Beuzard, J. Rosa: Det første tilfælde af en komplet mangel på diphosphoglyceratmutase i humane erytrocytter. I: Journal of Clinical Investigation . 62/1978. American Society for Clinical Investigation, s. 907-915.
  28. ↑ MC Garel, V. Lemarchandel, MC Calvin, N. Arous, CT Craescu, MO Prehu, J. Rosa, R. Rosa: Amino involveret i det katalytiske sted af human erythrocyt bisphosphoglycerate mutase syrerester. Funktionelle konsekvenser af udskiftninger af His10, His187 og Arg89. I: European Journal of Biochemistry . 213 (1) / 1993. Federation of European Biochemical Societies, s. 493-500.
  29. ↑ J. Cho, JS King X. Qian, AJ Harwood, SB Shears: Dephosphorylering af 2,3-bisphosphoglycerate af MIPP udvider den regulerende kapacitet af Rapoport-Luebering glycolytisk shunt. I: Proceedings of the National Academy of Sciences . 105 (16) / 2008. United States National Academy of Sciences, s. 5998-6003.

Weblinks

Denne artikel blev tilføjet til listen over fremragende artikler den 5. december 2008 i denne version .