Efter at Espargaró havde vundet det spanske 125cc mesterskab som den yngste rytter til dato , bestred han sit første løb i motorcykel -verdensmesterskabet i 2004 på en Honda . I 2005 fulgte den første hele sæson med Seedorf RC3 Racing Team , som han sluttede på en 16. plads med 36 point. Den næste sæson startede han igen med BQR Racing Team i 125cc klassen og skiftede efter seks løb til Repsol Honda holdet som efterfølger til den pensionerede Sebastián Porto . Årstiderne 2007 på Blusens Aprilia Tyskland og 2008 på Lotus Aprilia færdig Espargarós i 15. og tolvte sted henholdsvis.
For 2009 fik han ikke længere en fast plads i VM. Han arbejdede som testkører for en Moto2 -prototype og konkurrerede i det spanske mesterskab. Som vikar kørte han to løb i 250cc verdensmesterskabet for Balatonring -holdet ved det hollandske TT i Assen , hvor han sluttede på fjerdepladsen, og på Sachsenring , hvor han sluttede på en syvendeplads. I Indianapolis og Misano repræsenterede han Mika Kallio , der igen repræsenterede den syge Casey Stoner i Ducati fabriksteamet , i Pramac Racing -holdet på en Ducati Desmosedici GP9 i MotoGP -klassen. Hans præstationer i de to løb gav ham en kontrakt med dette hold for sæsonen 2010 som efterfølger til Niccolò Canepa . Espargaró sluttede sin første fulde MotoGP -sæson med 65 point (bedste resultater var to ottendepladser) på 14. pladsen. Imidlertid blev hans kontrakt ikke forlænget, og han fandt ikke en motorcykel i noget andet hold. Derfor skiftede han i 2011 tilbage til middelklassen, der i mellemtiden var blevet til Moto2, til Sito Pons -holdet . Han sluttede tolvte med 76 point og en podie (tredje i Barcelona ) og efterlod sin holdkammerat Axel Pons (søn af teamchefen) et godt stykke efter. Det var nok til at vende tilbage til premiereklassen i 2012 . Han kørte nu for Jorge Martínez ′ Aspar -holdet.