Vaginal cytologi

Mellemliggende og overfladiske celler såvel som nogle granulocytter (follikulært cellebillede)

Den vaginale cytologi (synonym Kolpozytologie fra latin vagina eller . Græsk κόλπος Kólpos , vagina 'og græsk. Κύτος kytos , celle ' og λόγος lógos , undervisning ') er den mikroskopiske undersøgelse af celler fra kappens indre foring - det vaginale epitel - blive vundet. Det skal skelnes fra Pap-testen, der anvendes til tumordiagnose , hvor udstrygningen tages fra livmoderhalsen og den ydre livmoderhals . Da vaginalepitel viser karakteristiske ændringer i menstruationscyklussen under indflydelse af kønshormoner , kan der drages konklusioner om patientens hormonstatus baseret på cellestrukturen. Vaginal cytologi er en enkel og billig procedure til grundlæggende diagnose af hormonelle lidelser i gynækologi . Vaginal cytologi spiller også en underordnet rolle i diagnosen vaginale infektioner og vaginale tumorer .

Hormonafhængige ændringer i løbet af den seksuelle cyklus finder sted hos alle pattedyr . Vaginal cytologi er af større praktisk betydning i veterinærmedicin kun hos tæver . Her bruges det primært til at bestemme den optimale parringstid , kombinationen med en vaginal undersøgelse og en progesteronbestemmelse , der leverer de mest pålidelige resultater.

Under mikroskopet kan der skelnes mellem fire celletyper i det vaginale epitel: basale, parabasale, mellemliggende og overfladiske celler og i tæver også "kloder". Under indflydelse af østrogener resulterer det i en celleproliferation med en fortykkelse af det vaginale epitel og en øget forekomst af overfladiske celler (follikulært cellebillede). En høj andel af mellemliggende celler indikerer høje progesteronniveauer (luteal cellebillede). Hvis der på den anden side ikke er nogen signifikant dannelse af kønshormoner (normalt i barndom og alderdom), dominerer basale og parabasale celler (atrofisk cellestruktur).

Vaginal epitel

Histologisk billede af kvindens vaginale væg.

Den indre foring af vagina, det vaginale epitel , består af flere lag af celler i pattedyr , som ikke er keratiniserede, og hvis overfladiske cellelag er fladtrykt (flerlags ukornet pladepitel) . Cellelaget, der ligger direkte på basalmembranen, kaldes basalaget , det midterste cellelag som det midterste eller mellemliggende lag og de overfladiske som det overfladiske lag . Det vaginale epitel er udsat for typiske gentagne ændringer i løbet af den seksuelle cyklus , som primært skyldes østrogeners indflydelse . Med stigningen i østrogener før folliklen brister udløses en celleproliferation med en stigning i cellelagene (hos kvinder op til halvtreds, i tæver op til tredive) og en delvis kornificering af epitelcellerne. Hormonelt inducerede ombygningsprocesser finder også sted i andre sektioner af de kvindelige reproduktive organer, men det vaginale epitel reagerer allerede på meget mindre mængder hormoner end for eksempel livmoderslimhinden .

Nedbrudte (lytiske) celler og Döderlein-bakterier

Uden østrogenaktivitet består det vaginale epitel af kun et par cellerlag , og der opnås følgelig kun små runde celler fra en vaginal vatpind, der kommer direkte fra basalaget ( basalceller ) eller cellelagene umiddelbart over det (parabasale celler) . De parabasale celler danner et fem- til ti-lag cellelag. De er lidt større end basalcellerne og multipotente celler, som er udgangspunktet for epitelcellerne placeret længere på overfladen, men kan også differentiere til histiocytter eller kirtelceller . Under indflydelse af østrogen falder forholdet mellem cellekernen og cytoplasma , nukleus-plasmaforholdet . Som et resultat af celle aldring udvikler parabasale celler sig til celler med krympede , skummende kerner (mellemliggende celler ) . Disse kan differentieres til "øvre" og "dybe" mellemliggende celler baseret på kerneplasma-forholdet. Mellemliggende celler producerer rigeligt glykogen og opbevarer det. Den yderligere krympning af kernen og dannelsen af mucopolysaccharider er karakteristika for de overfladiske celler (overfladiske celler) . Mucopolysacchariderne danner en keratinlignende cellestruktur. Hos rovdyr udvikler sig maksimalt liderlige celler uden en kerne, der er kendt som knolde . Mellemliggende og overfladiske celler løsnes konstant fra epitelet ( peeling , skrælning). Sukkerne, de indeholder, fermenteres til mælkesyre af bakterierne i vaginalfloraen, og cellerne nedbrydes ( cytolyse ), hvilket tager cirka en uge under normale forhold for kvinder. Cytolyse finder kun sted i nærværelse af glykogenholdige celler, dvs. når epitelet er nedbrudt så langt som de øvre mellemliggende celler, og disse trækker sig af. Under denne proces opløses cytoplasmaet primært. I modsætning til degenerative processer forbliver cellekernerne som "nøgne kerner ".

Vaginal cytologi hos kvinder og piger

Skematisk gengivelse af menstruationscyklussen

cyklus

Piger har i øjeblikket deres første menstruationsperiode ( menarche ) i gennemsnit omkring 13 år. I de første dage af cyklussen kasseres den gamle livmoderforing med menstruationsperioden ( afskalningsfase , 1. til 4. dag i cyklussen). Efter blødningen stopper modnes nye ovariefollikler i æggestokken . Under påvirkning af østrogener genopbygges livmoderslimhinden og fortykkes til 10 til 12 mm ( spredningsfase , 5. til 14. dag i cyklussen). Som regel modnes kun en follikel til en moden graafisk follikel, og en ægcelle frigøres fra den, når folliklen brister. Resten af ​​folliklen udvikler sig til corpus luteum , som producerer det graviditetsbevarende hormon progesteron . Progesteron forårsager transformation til et sekretorisk epitel. Slimhinden er forberedt til modtagelse af en befrugtet ægcelle ( nidation ), og dens tykkelse stiger til 15 mm ( sekretionsfase , 15. til 28. dag i cyklussen). Hvis befrugtning og nidering ikke finder sted, trækker corpus luteum sig tilbage. Progesteronniveauet falder fra den 25. dag i cyklussen, blodgennemstrømningen reduceres. Slimhinden, der er beskadiget af utilstrækkelig blodgennemstrømning, nedbrydes og udgydes med den næste menstruationsperiode. I overgangsalderen bliver de seksuelle cyklusser sjældnere, og til sidst stopper de fuldstændigt ( overgangsalderen ) i gennemsnit i en alder af 52 (40-60 år ).

evaluering

For den vaginale cytologi er med en vatpind, spatel eller en fin børste (Cytobrush) cellemateriale fra den øverste tredjedel af den laterale vaginale væg fjernet ( vaginal ) og derefter fikseret og plettet , normalt med Papanicolaou-pletten . Alternativt kan isotonisk saltopløsning tilsættes til vaginalvæsken, og den kan vurderes under et fasekontrastmikroskop . Dette sparer farvningsprocessen og leverer hurtige resultater. Mikroorganismer såsom Candida albicans eller Trichomonas vaginalis er også let genkendelige. Ulempen er, at cellekerner kun afgrænses utydeligt og ikke kan vurderes yderligere. Dette gør det vanskeligt at estimere kerneplasma-forholdet. Også tumorceller kan ikke detekteres, fordi de primært identificeres ved nukleare ændringer. Derudover er dokumentationen af ​​resultaterne problematisk, da præparatet bliver ubrugeligt efter et par minutter, når det tørrer op.

Fire grundlæggende cellemønstre kan skelnes mikroskopisk:

I menstruationsperioden findes adskillige røde blodlegemer såvel som kirtel- og stromaceller i livmoderslimhinden i cellebilledet .

atrofisk cellestruktur

Ud over livmoderhalsscore er vaginal cytologi en enkel og billig undersøgelsesmetode til den første vurdering af hormonstatus. Det er dog for upræcist til at bestemme cyklusfasen; blodniveauerne af hormonerne østradiol , LH og progesteron bestemmes også her i dag .

Et atrofisk cellebillede hos en kvinde i den fødedygtige alder er en indikation af utilstrækkelig aktivitet i den forreste hypofyse eller æggestokkene ( ovariesvigt ). Hos børn, der normalt har en atrofisk cellestruktur, anvendes vaginal cytologi til at afklare for tidlig kønsmodenhed ( pubertas praecox ) eller for tidlig brystudvikling (for tidlig thelarche , infantil makromasti ). Hos unge uden menstruation ( menarche ) er et atrofisk cellebillede med samtidigt høje LH- og FSH- værdier en indikation af misdannelse i æggestokkene . Hvis menarche er opstået, giver vaginal cytologi information om, hvorvidt de involverede hormoner er i balance. Den vaginale cytologiske undersøgelse er derfor et af minimumskravene inden ordination af en p - pille og under de seks månedlige kontroller. Et androgent cellebillede opstår, når der dannes store mængder mandlige kønshormoner ( androgener ). Dette kan for eksempel indikere et adrenogenitalt syndrom eller en Sertoli - Leydig - celletumor ( androblastom ).

Degenerative celleændringer forekommer på de afskalede celler, især under ugunstige miljøforhold. I modsætning til fysiologisk cellelyse forekommer der også ændringer i cellekernen her. Kerne hævelse , opløsning , svind og fragmentering kan forekomme. Akkumuleringen af kromatinpartikler på den nukleare kuvert pletter den stærkere ( kernevægshyperkromasi ). Øget rød farve i cytoplasmaet kan forekomme på grund af degenerative processer (pseudoeosinophilia), halo-dannelse omkring cellekernen, vakuolisering , kompression med intens rød farve (hyalinisering), delvis opløsning, opløsning (heterolyse), ændring i celleform og modningsforstyrrelser.

Granulocytter vises ofte i akut betændelse . Alvorlige infektioner fører til øget eksfoliering af parabasale celler, forholdet mellem kerne og plasma skifter mod kernen, områder i cytoplasmaet, der til dels er røde og dels blå, kan vises, og baggrundsbilledet ser snavset ud på grund af proteinrig nedbør . I tilfælde af kronisk betændelse dominerer derimod runde celler ( histiocytter , lymfocytter , plasmaceller ).

Mellemliggende og overfladiske celler samt en trichomonad (øverst til højre)

Cocci-infektioner forårsager øget nuklear krympning og eosinofili med pseudokeratinisering. I tilfælde af en Gardnerella-infektion er epitelceller ofte belagt med flormelis-lignende aflejringer. En vaginal svamp manifesterer sig normalt i pseudoeosinofili, nedbrydning af celler ("mæslinger eller vinduesceller") og en sløret baggrund. Trichomonas vaginalis pletter normalt dårligt med den rutinemæssige farvning, så det forårsagende middel til trichomoniasis kan forveksles med basalceller af samme størrelse. Fasekontrastmikroskopi er bedre egnet til dets detektion. Herpes simplex infektioner beskadiger parabasale celler. Her forekommer kernevæggens hyperkromasi, flere cellekerner og inklusionslegemer . I tilfældet med humane papillomavirus er ud over kernevæggens hyperkromasi og binukleære celler typiske hulrum i cytoplasmaet ("koilocytter").

Den vaginale cytologi af et specifikt opnåede smøre kan også give indledende tegn på tidlige former for vaginal kræft , men den konklusion altid bekræftes af en biopsi med en sygdomsfremkaldende histologisk undersøgelse. For at diagnosticere den meget mere almindelige livmoderhalskræft eller livmodertumorer tages en cervikal udstrygning direkte og undersøges ved hjælp af en Pap-test .

Strålingseksponering , folinsyre-mangel og forskellige cytostatika anvendt i kemoterapi kan også føre til ændringer i cellestrukturen.

Celleindekser

Et antal nøgletal (indeks) kan bestemmes for at vurdere de hormonelle aktiviteter. Men med muligheden for præcise hormonbestemmelser har de mistet deres praktiske betydning, da de blot afspejler forholdet mellem kønshormoner. Den karyopycnosis indeks angiver andelen af celler med en formindsket kerne, den eosinofili indeks andelen af rød-farvede overfladiske celler og folde indeks andelen af foldede overfladiske og intermediære celler. Eosinofiliindekset når sit maksimum på 50% midt i cyklussen og dets minimum på 20% i begyndelsen af ​​cyklussen. Karyopyknosis-indekset følger eosinofiliindekset, dets værdier er 10 procentpoint højere. Disse indekser afspejler østradiolkoncentrationen i blodplasmaet , hvor indeksmaxima forekommer ca. en til to dage bag det maksimale hormonniveau.

Hormonale svangerskabsforebyggende midler ( p-piller ) kan påvirke cellestrukturen og celleindekserne. De sekvens præparater efterligne den normale hormonelle cyklus; cellen indeks viser en normal cyklus naturligvis, men er noget lavere end uden p-piller. De kombination præparater forårsage en konstant hormonniveau og dermed konstante indeks på 20 til 30%. Den østrogenfri " minipille " efterlader cellestrukturen stort set uforstyrret. For hormonerstatningsterapi i postmenopausen er indekserne konstant mellem 20 og 30%.

Spredningsscore

Graden af ​​modenhed af de vaginale epitelceller kan kodes med cifre. I den klassiske Schmitt-klassifikation betegnes parabasale celler med 1, små mellemceller med 2, store mellemliggende celler med 3 og overfladiske celler med 4. I tilfælde af blandede cellemønstre bestemmes den mest almindelige og den næststørste cellepopulation efter et groft skøn. En grad 1- proliferationsscore betyder, at kun parabasale celler er til stede, grad 4-3 betyder, at der hovedsagelig er overfladiske celler og også nogle store mellemliggende celler.

Ulempen ved denne klassificering er, at afgrænsningen af ​​store fra små mellemliggende celler ikke er helt klar, og at der hverken tages hensyn til basale celler eller baso- eller eosinofili af overfladiske celler. Den modificerede klassificering i henhold til Schmitt tager hensyn til disse mangler. Basalceller er kodet med 0, parabasale celler med 1, mellemliggende celler med 2, basofile overfladiske celler med 3 og eosinofile overfladiske celler med 4. Bestemmelse af spredningsscore er en billig og hurtig metode til at estimere de omtrentlige kønshormonniveauer, hvorfor det stadig bruges i dag i rutinemæssig diagnostik.

En høj spredning (score 4 eller 3) er normal hos kønsmodne kvinder, men også hos babyer i den første uge af livet, fordi kønshormonniveauerne fra livmoderen stadig har en effekt i sidstnævnte. Under normal graviditet forhindrer de høje progesteronniveauer, at epitelcellerne modnes fuldt ud på trods af høje østrogenniveauer; På den anden side falder progesteronniveauet med en forstyrret graviditet, hvorfor en høj proliferationsscore kan forekomme.

En lav spredning (score 0 eller 1) findes med meget lave kønshormonniveauer, for eksempel i barndommen og efter overgangsalderen, men også med død frugt i livmoderen, efter fjernelse af æggestokkene og under amning efter fødslen. Lav spredning kan også forekomme under " mini-pillen " eller med betændelse .

En gennemsnitlig spredning (score 2), når man tager typiske steroidhormonpræparater . Andre aktive ingredienser såsom histamin og hjerteglykosider kan også udløse moderat spredning.

En blandet spredning med forskellige værdier forekommer hos 10% af alle kvinder efter overgangsalderen, fordi kønshormoner dannes i binyrebarken og i fedtvæv .

Vaginal cytologi i tæven

cyklus

Blodig udflåd i en tæve i proestrus

Den seksuelle modenhed forekommer hos hunde i alderen seks måneder til to år. Hunde har normalt to varme om året med en fase med hormonel inaktivitet ( anæstro ) imellem. Varme begynder med præøstrus ( proestrus ), hvor follikler modnes og producerer store mængder østrogener. Østrogenerne får også røde blodlegemer til at passere gennem vaginal foring. To til tre dage før folliklen revner (ægløsning) er der en maksimal frigivelse af det luteiniserende hormon , hvilket igen fører til en stigning i progesteron og et fald i østrogener . Den aktuelle fase af dækberedskab (“ stående varme ”) tager kun et par dage. I efterøstresten ( metestrus ) nedbrydes sekretionen og cellematerialet, der er tilbage i vaginal lumen af hvide blodlegemer (" neutrofil clearing-fase"). Der er intet fænomen svarende til overgangsalderen hos hunde, antallet af opvarmninger om året falder normalt i alderdommen, men de seksuelle cyklusser ophører ikke helt.

evaluering

Prøven tages med en fugtet vatpind, helst fra skeden. Hvis der ikke er planlagt nogen bakteriologisk undersøgelse, kan prøven også tages fra den vaginale vestibule , da de samme celleændringer forekommer her. Imidlertid kan de keratiniserede overfladiske celler, der altid er til stede her fysiologisk, gøre vurderingen vanskeligere. Pinden rulles derefter ud på et objektglas, prøven lufttørres og farves med et hurtigt farvningssæt. Hurtige pletter af typen Romanowsky er især almindelige inden for veterinærmedicin . Papanicolaou eller Trichrome pletter er mere velegnede til vurdering af keratinforløbere, men kræver mere omfattende udstyr og er mere tidskrævende og dyrere. I stedet for at fjerne den med en vatpind kan en pipette bruges til at indsætte steril isotonisk saltopløsning i den bageste vagina og suge den ind igen (skylleprøve). Hver fase af østruscyklussen har forskellige dominerende celletyper, hvorved overgangerne altid er flydende:

I tæver inden seksuel modenhed ligner cellestrukturen den i anoestrus.

Vaginal cytologi bruges hovedsageligt i veterinærmedicin til at bestemme tidspunktet for parring. Den frugtbare fase af en tæve er mellem fire dage før og fire dage efter folliklen revner, de fire dage efter ægløsning er optimale. Især i tilfælde af kunstig befrugtning, eller hvis pigghunden bor langt væk, er en nøjagtig bestemmelse af ægløsningstidspunktet normalt vigtig. Vaginal cytologi alene fører kun til optimal belægning i to tredjedele af tilfældene. Da den maksimale keratinisering kan forekomme fire dage før til en dag efter folliklen revner, er nøjagtigheden af ​​forudsigelsen begrænset. En til to dages bestemmelse af progesteronniveauet giver en mere præcis forudsigelse, men er normalt kun mulig i eksterne laboratorier, så resultaterne kun er tilgængelige med en tidsforsinkelse. Kombinationen af colposcopy , vaginal cytologi og progesteronbestemmelse er bedst . Alternativt kan tæven parres hver anden til tredje dag for hele den cytologiske østrusfase.

• 

  Tæve, tidligere Proestrus: mellemliggende celler og røde blodlegemer, beskidt baggrund

• 

  Tæve, senere østrus: frøløse knopper stablet sammen i rede

cytologisk billede af et klistermærkesarkom

Yderligere indikationer for en vaginal cytologi er manglende parathedsberedskab og mangel på varme efter mindst en varme. I ovariecyster og granulosa-celletumorer er der et cellemønster som i varme. Med vaginal betændelse eller uterus suppuration er bakterier og hvide blodlegemer rigelige ; med bakteriel vaginal inflammation er degenererede granulocytter og fagocytiserede bakterier almindelige. Bakterier kan også findes i raske dyr i proestrus eller puerperium og lejlighedsvis også i estrus eller metestrus. I de fleste tilfælde korrelerer den mikroskopiske påvisning af bakterier i forbindelse med vaginal cytologi ikke med resultaterne af en bakteriologisk undersøgelse, for hvilken prøver der skal tages fra vaginalhvelvet.

Vaginal cytologi er også velegnet til diagnosticering af klistersarkom . Her kan der påvises vakuolerede runde celler med adskillige mitoser . Cellekernerne er normalt noget excentriske, viser forskellige størrelser (anisokaryosis) og en grov kromatinstruktur . Andre vaginale tumorer i tæven er normalt godartede og af mesenchymal oprindelse ( leiomyomer , fibroider , fibro papillomas ). Grupper af spindelformede celler med en oval kerne er typiske for disse tumorer. Endelig kan vaginal cytologi være tilrådeligt i tilfælde af diabetes for at udelukke type 3-diabetes på grund af høje progesteronniveauer i en intakt tæve.

Vaginal cytologi hos andre dyrearter

Kat, metestrus: mellemliggende celler, i midten en overfladisk celle

Vaginal cytologi er af en vis betydning for bestemmelse af cyklusfaser i avl af forsøgsdyr såsom mus og rotter . Vurdering af de ydre kønsorganer, målinger af elektrisk impedans eller biokemisk analyse af urin bruges også til dette formål , selvom vaginal cytologi giver de mest pålidelige resultater i alle faser af cyklussen. Forudsigelsesnøjagtigheden af ​​østrous hos mus er kun 46%, så kombinationen med en histologisk undersøgelse af de vaginale folder giver mening.

For huskatte kan en cyklus bestemmes med tilstrækkelig nøjagtighed. Da katte viser follikelrevner udløst af parring (→ varme ), kan den mekaniske irritation af vagina under prøveudtagning føre til ægløsning. Cellebillederne hos katte ligner dem hos tæver, men røde blodlegemer og granulocytter forekommer normalt ikke. Andelen af ​​overfladiske celler i brønden er lavere end hos tæven (40 til 88%), knolde udgør ca. 10% af cellerne på ægløsningsdagen og op til 40% den følgende dag. Det er også typisk, at baggrunden tydeligt rydder op på dagen for follikelrevner. I slutningen af ​​østrusen dominerer knolde, men celle reden forekommer ikke hos katte. En rimelig pålidelig forudsigelse af ægløsning er ikke mulig ved hjælp af vaginal cytologi hos katte.

historie

Johannes Müllers arbejde banede vejen for udviklingen af ​​moderne cytologi . Han betragtes som den første, der er i stand til at opdage tumorceller. I 1838 udgav han det daværende banebrydende arbejde om den finere struktur og formerne for patologiske tumorer . Den første undersøgelse af celleændringer under menstruationscyklussen blev offentliggjort i 1847 af Félix Archimède Pouchet . Den græskfødte læge George Nicolas Papanicolaou begyndte systematiske undersøgelser af vaginale cytologiske ændringer hos mennesker og dyr i begyndelsen af ​​det tyvende århundrede, han udviklede også alkoholisk fiksering af prøver og nye farvningsmetoder. I 1928 offentliggjorde han sine resultater om cytodiagnostik. Samme år offentliggjorde den rumænske patolog Victor Babes uafhængigt af Papanicolaou også en vaginal tumorcytologisk undersøgelse. Imidlertid fik begge værker oprindeligt lidt opmærksomhed, så Papanicolaou vendte tilbage til hormonel vaginal cytologi. I 1933 offentliggjorde han sine resultater under titlen Den seksuelle cyklus i den menneskelige kvinde, som afsløret af vaginale udstrygninger i American Journal of Anatomy . I slutningen af ​​1920'erne og begyndelsen af ​​1930'erne opdagede Adolf Butenandt og uafhængigt af ham andre forskningsgrupper de forskellige kønshormoner, der forårsager disse celleændringer.

Monografien Diagnose af livmoderkræft ved vaginal udstrygning , offentliggjort i 1943 af Papanicolaou og gynækolog Herbert F. Traut , betragtes som fødslen af ​​gynækologiske cytodiagnostika. I 1948 sammenfattede Papanicolaou, Traut og Andrew Anthony Marchetti deres fund om vaginal cytologi i arbejdet Epithelia of woman's reproduktive organs . I 1953 udgav A. Schmitt gradueringen for at karakterisere spredning af det vaginale epitel, som stadig er almindeligt i dag. I 1957 blev International Academy of Cytology grundlagt i Bruxelles. Dens første formand var den tyske gynækolog Hans-Klaus Zinser , der introducerede fasekontrastcytologi i 1949 .

litteratur

• Hans Friedrich Nauth: Gynækologiske cytodiagnostika . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 . 
• Gerd Neumann, Axel Schäfer og Werner Mendling: Fasekontrastmikroskopi i gynækologisk praksis . Springer, Berlin, Heidelberg 2014, ISBN 978-3-642-38309-0 . 
• Axel Wehrend: Nøglesymptomer på gynækologi og fødselslæge hos hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 36-47 . 
• Laia Solano-Gallego: vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 288-294 . 

Individuelle beviser

1. ↑ ^{a b} Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk cytodiagnose . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 22 . 
2. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 37 . 
3. ↑ ^{a b c d} Karl Knörr, Henriette Knörr-Gärtner, Fritz K. Beller, Christian Lauritzen: Obstetrics and gynecology: Physiology and patology of reproduction . 3. Udgave. Springer, Berlin 2013, ISBN 978-3-642-95584-6 , pp. 24-25 . 
4. ↑ ^{a b} Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk cytodiagnose . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 23 . 
5. ↑ ^{a b} Axel Wehrend: Nøglesymptomer på gynækologi og obstetrik hos hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 17 . 
6. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 64-65 . 
7. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 24-29 . 
8. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 39 . 
9. ↑ ^{a b c} Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 289 . 
10. ^ Freimut Leidenberger, Thomas Strowitzki og Olaf Ortmann: Klinisk endokrinologi for gynækologer . 4. udgave. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-89759-0 , pp. 81 . 
11. ^ Jan Behrends, Josef Bischofberger, Rainer Deutzmann: Fysiologi . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-138412-6 , s. 425 . 
12. ^ Freimut Leidenberger, Thomas Strowitzki og Olaf Ortmann: Klinisk endokrinologi for gynækologer . 4. udgave. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-540-89759-0 , pp. 203 . 
13. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 36 . 
14. ↑ Manfred Kaufmann, Serban-Dan Costa, Anton Scharl: Die Gynäkologie . 3. Udgave. Springer, Berlin, Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-20922-2 , pp. 171-172 . 
15. ↑ ^{a b} Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk cytodiagnose . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 32 . 
16. ^ Kai J. Bühling og Wolfgang Friedmann: Intensivt kursus i gynækologi og obstetrik . Elsevier, Urban & Fischer, München 2009, ISBN 978-3-437-42401-4 , pp. 30 . 
17. ^ Alfred S. Wolf: Pædiatrisk og ungdomsgynækologi: Atlas og vejledning til praksis . 2. udgave. Schattauer, Stuttgart 2002, ISBN 978-3-7945-2125-8 , pp. 21-22 . 
18. ^ Karl Knörr, Henriette Knörr-Gärtner, Fritz K. Beller, Christian Lauritzen: Obstetrics and Gynecology: Physiology and Pathology of Reproduction . 3. Udgave. Springer, Berlin 1989, ISBN 978-3-642-95584-6 , pp. 80 . 
19. ^ Theodor Hellbrügge: Pædiatrisk diagnostik. Pædiatrisk terapi . bånd 2 . Springer, Berlin 1966, ISBN 978-3-642-94950-0 , s. 621 . 
20. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 66-67 . 
21. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 114 . 
22. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 120 . 
23. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 95 . 
24. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 101 . 
25. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 107 . 
26. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 109 . 
27. ^ Karl Knörr, Henriette Knörr-Gärtner, Fritz K. Beller, Christian Lauritzen: Obstetrics and Gynecology: Physiology and Pathology of Reproduction . 3. Udgave. Springer, Berlin 1989, ISBN 978-3-642-95584-6 , pp. 670 . 
28. ^ Joachim Dudenhausen, Hermann PG Schneider, Gunther Bastert: Gynækologi og obstetrik . 2. udgave. DeGruyter, Berlin 2003, ISBN 3-11-016562-7 , pp. 327 . 
29. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 89 . 
30. ↑ ^{a b} Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk cytodiagnose . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 33 . 
31. ^ ^{A b c d e} Hans Friedrich Nauth: Gynäkologische Zytodiagnostik . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 34 . 
32. ↑ Gerd Neumann, Axel Schäfer og Werner Mendling: Fasekontrastmikroskopi i gynækologisk praksis . Springer, Berlin, Heidelberg 2014, ISBN 978-3-642-38309-0 , pp. 87 . 
33. ↑ Hans Friedrich Nauth: Gynækologisk Cytodiagnosis . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 35 . 
34. ↑ Peter F. Suter og Barbara Kohn: Praktik på hunden klinik . 10. udgave. Paul Parey, Stuttgart 2004, ISBN 978-3-8304-4141-0 , pp. 859-860 . 
35. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 41 . 
36. ↑ Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 288 . 
37. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 16 . 
38. ^ ^{A b} Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 290 . 
39. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 18 . 
40. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 19 . 
41. ^ ^{A b} Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 291 . 
42. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 154-156 . 
43. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 88 . 
44. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 79 . 
45. ^ ^{A b} Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 292 . 
46. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 38 . 
47. ↑ Axel Wehrend: Vigtige symptomer på gynækologi og obstetrik i hunde . Enke, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-8304-1076-8 , pp. 144 . 
48. ↑ Laia Solano-Gallego: Cytologisk praktik inden for veterinærmedicin . Red.: Reinhard Mischke. Schlütersche, Hannover 2005, ISBN 3-89993-013-4 , s. 136 . 
49. ↑ Laia Solano-Gallego: Vagina . I: Rose E. Raskin og Denny J. Meyer (red.): Canine and feline cytology . 2. udgave. Saunders, St. Louis 2010, ISBN 978-1-4160-4985-2 , pp. 293 . 
50. ↑ Astrid Wehner og Sylvia Geist: Opdatering om insulinbehandling hos hunde og katte . I: Lille dyrs praksis . bånd 59 , nr. 8 , 2015, s. 443-462 , doi : 10.2377 / 0023-2076-59-443 . 
51. ^ SL Byers et al.: Værktøj og billeder til identifikation af mus estrous cyklus . I: PloS en . bånd 7 , nr. 4 , 2012, ISSN  1932-6203 , s. e35538 , doi : 10.1371 / journal.pone.0035538 , PMID 22514749 , PMC 3325956 (fri fuldtekst). 
52. ↑ A. Galet al:. Vaginal fold histologi reducerer variabiliteten indført ved vaginal exfoliativ cytologi i klassificeringen af muse østrus cyklus stadier . I: Toksikologisk patologi . bånd 42 , nr. 8 , 2014, ISSN  1533-1601 , s. 1212-1220 , doi : 10.1177 / 0192623314526321 , PMID 24705880 . 
53. ^ Theresa Conze og Axel Wehrend: Cyklus- og cyklusbestemmelse hos katte . I: Kleintiermedizin nr. 4, 2015, s. 178–183.
54. ↑ Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil og Wolfgang Wegner: Encyclopedia Medical History . bånd 1 . Walter de Gruyter, Berlin, New York 2007, ISBN 978-3-11-019703-7 , pp. 1537 ( online her ). 
55. ^ ^{A b c} Hans Friedrich Nauth: Gynäkologische Zytodiagnostik . 2. udgave. Georg Thieme, Stuttgart 2014, ISBN 978-3-13-131092-7 , s. 16-17 . 
56. ^ ^{A b} Aristidis Diamantis, Emmanouil Magiorkinis og Helen Koutselini: 50 år efter George Nicholas Papanicolaous død (1883–1962): Evaluering af hans videnskabelige arbejde . I: Acta med-hist Adriat . bånd 12 , nr. 3 , 2014, ISSN  1334-4366 , s. 181-188 . 
57. R JR Tata: Hundrede års hormoner . I: EMBO rapporterer . bånd 6 , nr. 6 , 2005, ISSN  1469-221X , s. 490-496 , doi : 10.1038 / sj.embor.7400444 , PMID 15940278 , PMC 1369102 (fri fuldtekst). 
58. ↑ A. Schmitt: En graduering for funktionelle cytodiagnostics i gynækologi . I: Fødselslæge og gynækologi . bånd 13 , 1953, ISSN  1431-4878 , s. 593-603 . 

Denne artikel blev tilføjet til listen over fremragende artikler den 22. juni 2015 i denne version .