Ramipril
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||
| Generel | ||||||||||||||||||||||
| Ikke-proprietært navn | Ramipril | |||||||||||||||||||||
| andre navne |
(2 S , 3a S , 6a S ) -1 -{( S ) -N -[( S ) -1 -ethoxycarbonyl -3 -phenylpropyl] alanyl} -octahydrocyclopenta- [ b ] pyrrol -2 -carboxylsyre |
|||||||||||||||||||||
| Molekylær formel | C 23 H 32 N 2 O 5 | |||||||||||||||||||||
| Kort beskrivelse |
hvidt til næsten hvidt, krystallinsk pulver |
|||||||||||||||||||||
| Eksterne identifikatorer / databaser | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Lægemiddelinformation | ||||||||||||||||||||||
| ATC -kode | ||||||||||||||||||||||
| Narkotika klasse | ||||||||||||||||||||||
| ejendomme | ||||||||||||||||||||||
| Molar masse | 416,51 g · mol -1 | |||||||||||||||||||||
| Fysisk tilstand |
fast |
|||||||||||||||||||||
| Smeltepunkt |
109 ° C |
|||||||||||||||||||||
| opløselighed |
Let opløseligt i vand (11,2 mg l −1 ved 25 ° C), let opløseligt i methanol |
|||||||||||||||||||||
| Sikkerhedsinstruktioner | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Toksikologiske data | ||||||||||||||||||||||
| Så vidt muligt og sædvanligt anvendes SI -enheder . Medmindre andet er angivet, gælder de givne data for standardbetingelser . | ||||||||||||||||||||||
Ramipril er et lægemiddel i gruppen af ACE -hæmmere , der bruges til at behandle arteriel hypertension (forhøjet blodtryk), hjertesvigt og til at forhindre et hjerteanfald . Ramipril tilhører en gruppe af såkaldte anden generation ACE-hæmmere . Ramipril i sig selv er et inaktivt prodrug . Efter aktivering til ramiprilat ved hydrolytisk spaltning af ethanol er dets aktive princip baseret på inhibering af det angiotensinkonverterende enzym (ACE).
kemi
Forbindelsen stammer fra den farmaceutiske forskning fra den tidligere Hoechst AG (Hoe 498). Det blev ansøgt om et europæisk patent i 1983 og blev også patenteret i USA. I 1984 rapporterede opfinderne Volker Teetz, Rolf Geiger, Rainer Henning og Hansjörg Urbach også om deres syntese i et specialtidsskrift.
Modellen for den aktive ingrediens var ACE-hæmmeren enalapril , hvis prolindel erstattes af den bicykliske unaturlige aminosyre (all- S ) -octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylsyre (2-azabicyclo [3.3.0] octan-3-carboxylsyre) blev erstattet. Med andre ord: prolin -delen blev smeltet med en cyclopentanring . Den grundlæggende struktur indeholder også a- aminosyren ( S )- alanin , som ofte er til stede i ACE-hæmmere , hvis aminogruppe er blevet knyttet til C-2-atomet i ethyl-4-phenylsmørsyreesteren. Forbindelsen kan også ses som et derivat af ( S ) -homophenylalanin.
syntese
Den bicykliske byggesten blev skabt ved alkylering af pyrrolidinocyclopenten med et chloreret serinderivat . Reaktionsproduktet blev behandlet med fortyndet saltsyre, idet alle beskyttelsesgrupper blev spaltet og et iminiumsalt blev dannet. Dette blev katalytisk hydrogeneret. I dette tilfælde finder tilsætningen af hydridhydrogenatomet sted på samme side som hydrogenatomet til stede på det tilstødende brohovedatom , dvs. H. de to femleddede ringe er cis -linkede (jf. fx Decalin ). De danner en konkav understruktur. Carboxylsyregruppen (COOH) stikker 'inde' i det foldede molekyle, med andre ord indtager den endopositionen .
Den udelukkende dannede endo-cis- syre, et racemat , blev omdannet til benzylesteren. Denne racemat kunne med chirale hjælpestoffer, dvs. H. nedbrydes i enantiomererne via salte med chiralsyrer : (R, S, S)-og (S, S, S) -2-azabicyclo [3.3.0] octan-3-carboxylsyre benzylester. Sidstnævnte blev anvendt til peptidbinding.
Den større byggesten blev skabt ved tilsætning af L-alaninbenzylester, dvs. H. med ( S ) konfiguration , opbygget på ethyl 4-oxo-4-phenylbut-2-enoat med ( E ) konfiguration.
Denne prochirale molekyle kan knyttes til NH 2 -gruppe af den chirale aminosyre ester på 'foran' eller præcis 'side , hvorved diastereomerer med ( S, S ) - og ( R, S ) dannes -konfiguration. Reaktionsproduktet ved stuetemperatur består af en blanding af begge stereoisomerer. Den ønskede ( S, S ) -diastereomer dominerer (ca. 2: 1). Ved en højere temperatur etableres en kemisk ligevægt , som kan bruges til yderligere at berige ( S, S ) forbindelsen. På princippet om diastereoselektiv synteseplanlægning, dvs. H. kiral økonomi, er dette reaktionstrin det afgørende trin.
Hydrogenolyse i nærvær af en palladiumkatalysator fjernede benzylbeskyttelsesgruppen og reducerede også ketogruppen, så den målrettede carboxylsyre blev opnået. Dette er nu blevet kondenseret med det bicykliske prolinderivat. Endelig blev den resterende benzylbeskyttelsesgruppe igen fjernet ved hydrogenolyse.
farmakologi
Ramipril er et inaktivt prodrug, som blev opnået ved at forestre den frie carboxylsyrefunktion med ethanol . Denne ethylester hydrolyseres i organismen i leveren af esteraser , hvorved den aktive, såkaldte ramiprilat (bedre ville være 'ramiprilsyre') dannes. I strukturformlen er den aktive metabolit vist som en dicarboxylsyre; da den også indeholder et basisk NH -atom, skal forbindelsen fortrinsvis være til stede som en zwitterion under fysiologiske betingelser .
Ramiprils virkningsmekanisme er baseret på det faktum, at dets metabolit ramiprilat hæmmer angiotensinkonverterende enzym ( hæmmet ). Med zinkionen indeholdt som en kofaktor danner den et stærkere kompleks end angiotensin I , hvilket betyder, at det omdannes mindre til angiotensin II . Dette medfører et fald i tonen af blodkar, og derfor et fald i blodtrykket. Faldet i angiotensin II -niveauet fører også til en reduktion i frigivelsen af aldosteron fra binyrebarken og dermed til en indflydelse på vandbalancen.
Analytics
Den pålidelige kvalitative og kvantitative bestemmelse af ramipril er mulig efter passende prøveforberedelse ved at kombinere HPLC med massespektrometri .
Terapeutisk anvendelse
anvendelsesområder
Ramipril bruges individuelt (monoterapi) og i kombination med andre antihypertensive lægemidler (kombinationsbehandling, især med diuretika, såsom hydrochlorthiazid eller calciumkanalblokkere ), hovedsageligt til behandling af forhøjet blodtryk. Det betragtes også som det første valg til behandling af hjertesvigt. Ramipril har også vist sig at være effektivt til profylakse (forebyggelse) af myokardieinfarkt i flere kliniske undersøgelser .
Ramipril bruges også i veterinærmedicin til behandling af hjertesvigt .
En forlængelse af gåafstand, sandsynligvis gennem vasodilatation , er blevet beskrevet.
Bivirkninger
De fleste ramipril -bivirkninger har været forbundet med langsommere nedbrydning og akkumulering af bradykinin på grund af ACE -hæmmere . Disse omfatter hudreaktioner som f.eks B. eksanthem og nældefeber , også angioødem . Alvorlige allergiske hudreaktioner observeres derimod kun meget sjældent.
Bivirkninger i luftvejene inkluderer ofte tør hoste. Hæshed og ondt i halsen kan også forekomme. Astmaanfald og åndenød kan også forekomme, omend sjældent.
Som et resultat af hovedvirkningen af ramipril kan det reducere blodtrykket for meget. Som et resultat kan svimmelhed, hovedpine og døsighed lejlighedsvis observeres. Alvorlige kardiovaskulære hændelser såsom tæthed i brystet , myokardieinfarkt og synkope er kun blevet rapporteret i isolerede tilfælde.
Funktionel nedsat nyrefunktion kan lejlighedsvis observeres gennem interferens med vand- og elektrolytbalancen. Proteinuri (udskillelse af proteiner i urinen) er imidlertid kun sjældent blevet observeret.
Da ramipril under graviditet blandt andet kan forårsage vækst og knogledannelsesforstyrrelser forbundet med barnet med øget dødelighed, bør ramipril ikke bruges på dette tidspunkt og bør erstattes af andre egnede terapeutiske foranstaltninger.
Interaktioner
Ramipril øger blodsukkersænkende virkninger af insulin og orale antidiabetika samt blodtællingsændrende virkninger af immunsuppressiva .
Ved at forstyrre vand- og elektrolytbalancen kan elimineringen af elektrolytter sænkes, hvilket får dem til at ophobes i kroppen. Dette bør især tages i betragtning ved behandling med lithium eller kaliumbesparende diuretika, da samtidig brug af ramipril kan øge plasmaniveauet af lithium eller kalium kritisk.
I kombination med andre antihypertensive lægemidler skal øget blodtrykssænkning tages i betragtning.
Handelsnavne
Delix (D), Hypren (A), Lannapril (A), RamiLich (D), Triatec (CH), Tritace (A), Vasotop (D, Vet.) Vesdil (D), talrige generika (D, A, CH )
- I kombination med hydrochlorthiazid : Delix plus (D), Hypren plus (A), Lannapril plus (A), Triatec comp. (CH), Tritazide (A), Generics (D, A, CH)
- I kombination med furosemid : Lasitace (A)
- I kombination med amlodipin : Tonotec (D), Generika (D)
- I kombination med Piretanid : Trialix (CH), Arelix ACE (D), Generika (D)
- I kombination med Felodipine : Unimax (D), Delmuno (D)
- I kombination med atorvastatin og acetylsalicylsyre : Sincronium (D)
Individuelle beviser
- ↑ a b European Pharmacopoeia Commission (red.): EUROPÄISCHE PHARMACOPÖE 5. UDGAVE . tape 5.0-5.8 , 2006.
- ↑ a b Opslag om ramipril i ChemIDplus -databasen i United States National Library of Medicine (NLM)
- ↑ Ramipril -datablad fra Sigma-Aldrich , tilgået den 29. maj 2011 ( PDF ).
- ↑ Specialistinformation Delix (PDF; 120 kB) fra september 2010, tilgået den 6. marts 2012.
- ↑ Volker Teetz et al. Eur. Patentansøgning 79022 (1983) for Hoechst AG. Chemical Abstracts Vol. 100 (1984), 52012h.
- ^ V. Teetz, R. Geiger, R. Henning, H. Urbach: Syntese af en meget aktiv angiotensinkonverterende enzymhæmmer: 2- [N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl] -(1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo [3.3.0] octan-3-carboxylsyre (Hoe 498) . Farmaceutisk forskning / lægemiddelforskning, 34, 1399-1401 (1984).
- ^ Dubey R, Ghosh M: Samtidig bestemmelse og farmakokinetisk undersøgelse af Losartan, Losartan Carboxylic Acid, Ramipril, Ramiprilat og Hydrochlorothiazid i rotteplasma ved hjælp af en væskekromatografi / tandem -massespektrometri -metode. , Sci Pharm. 2014 30. november; 83 (1): 107-24, PMID 26839805
- ↑ Gupta VK, Jain R, Lukram O, Agarwal S, Dwivedi A: Samtidig bestemmelse af ramipril, ramiprilat og telmisartan i humant plasma under anvendelse af væskekromatografi-tandem-massespektrometri. , Talanta. 2011 15. januar; 83 (3): 709-16, PMID 21147310
- ↑ M McGrae: "Forbedring walking præstationer i perifer arteriesygdom"; JAMA - Journal of the American Medical Association, 2013; 309 (5): 487-488; PMID 23385276 .