Integrase-hæmmer

Integrasehæmmere (integrationshæmmere) er lægemidler, der har en virustatisk virkning . Disse er lægemidler, der hæmmer nøgleenzymet integrase i retrovira såsom HIV . I 2000 blev princippet om strengoverføringshæmning først opdaget. De første kliniske undersøgelser begyndte i 2005, efter at udviklingen blev bremset indtil 2000 på grund af mangel på egnede testmetoder og den høje toksicitet af nogle aktive ingredienser. Tolerancen ser ud til at være god over et par uger, men der vides intet om langtids toksiciteter. Det samme gælder udviklingen af ​​modstand. Krydsresistens på tværs af klasser synes at være mulig ifølge de indledende laboratoriedata.

effekt

Ud over revers transkriptase og protease er integrase et af de tre centrale enzymer i replikationscyklussen for HIV . Integrasen består af 288 aminosyrer og er kodet af HIV pol-genet. Det er involveret i integrationen af ​​viralt DNA i værts-DNA'et i cellekernen og er essentielt for multiplikation af HIV.

Integrationen af ​​viralt DNA tager mindst fire trin. Hvert af disse trin kunne teoretisk hæmmes. Som med indgangshæmmere kan der derfor skelnes mellem forskellige grupper af aktive ingredienser i fremtiden.

Pyranodipyrimidiner

Binding af integraseenzymet i cytoplasmaet til det virale DNA: der oprettes et stabilt såkaldt præintegrationskompleks. Pyranodipyrimidiner, som integrase-DNA-bindende hæmmere, kunne hæmme dette trin.

Behandlingshæmmere

I et første katalytiske trin adskiller integrasen et dinukleotid i begge ender af det virale DNA og producerer nu nye 3'-hydroxyender i præintegrationskomplekset. Mulige behandlingsinhibitorer er styrylquinoloner eller diketosyrer.

Strand transfer inhibitors (STI'er)

Efter at det på denne måde modificerede kompleks er blevet introduceret i cellekernen gennem nukleare porer , binder integrasen til værts-DNA'et. Det sikrer docking og irreversibel binding af viralt DNA til værts-DNA'et. Dette trin inhiberes af de aktuelt godkendte integrasehæmmere raltegravir , elvitegravir og dolutegravir .

Gap-reparationsinhibitorer

Kombinationen af ​​viralt DNA og værtscelle-DNA er et produkt med huller, der repareres af værtscellens egne reparationsenzymer. Reparationen kan for eksempel hæmmes af methylxanthin.

Bivirkninger

De mest almindelige (> 10%) bivirkninger under kliniske forsøg med aktuelt kendte lægemidler var diarré , kvalme, hovedpine og feber. Frekvensen af ​​seponering på grund af bivirkninger hos patienter behandlet med raltegravir var 2 procent sammenlignet med 1,4 procent for placebo. Erfaring fra langvarig behandling er endnu ikke tilgængelig.

anvendelsesområder

De bruges til at bekæmpe replikationen af ​​en virus.

Aktive ingredienser

svulme

  1. ↑ Hazuda 2000
  2. ^ Nair 2002
  3. ↑ Anmeldelser: Pommier 2005, Lataillade 2006

litteratur

  • Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Potent antiretroviral virkning af MK-0518, en hidtil ukendt HIV-1-integrasehæmmer, hos patienter med tredobbelt resistent virus. Abstrakt 159LB, 13. CROI 2006, Denver.
  • Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Sikkerhed og farmakokinetik af en enkelt oral dosis af JTK-303 / GS 9137, en hidtil ukendt hiv-integrasehæmmer, hos hiv-raske frivillige. Abstrakt 580, 13. CROI 2006, Denver.
  • Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Farmakokinetik / farmakodynamik af GS-9137 en hiv-integrasehæmmer hos behandlingsnaive og erfarne patienter. Abstrakt 73, 7. Int Workshop Clin Pharm HIV-terapi 2006, Lissabon, Portugal.
  • Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral aktivitet og resistensprofil af en hidtil ukendt HIV-integrasehæmmer JTK-303 / GS-9137. Abstrakt H-254, 46. ICAAC 2006, San Francisco.
  • Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo F, et al. Potent antiretroviral virkning af MK-0518, en hidtil ukendt HIV-1-integrasehæmmer, som en del af kombination ART i behandlingsnaive HIV-1-inficerede patienter. Abstrakt THLB0214, XVI IAC 2006, Toronto.
  • Matsuzaki Y, Watanabe W, Yamataka K, et al. JTK-303 / GS 9137, en hidtil ukendt hæmmer af lille molekyle af HIV-1-integrase: anti-HIV-aktivitetsprofil og farmakokinetik hos dyr. Abstrakt 508, 13. CROI 2006, Denver.
  • Mistry C, Wenning A, Merschman S, et al. Atazanavir og ritonavir øger plasmaniveauerne af MK-0518. Abstrakt P291, 8. ICDTHI 2006, Glasgow.

Weblinks